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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性抗体（BsAb）治疗血液恶性肿瘤的应用越来越多，巨细胞病毒（CMV）也称为该治疗中日益被认知的并发症，其发生与治疗相关的免疫抑制以及清淋化疗或类固醇方案的累积暴露有关。鉴于中国成人 CMV IgG 血清阳性率较高 (> 90%)，且基线风险、低水平 DNA 血症的解释和操作阈值与低血清阳性率环境有所差异，需要因地制宜的指导。
中国主要中心的多学科专家组采用改良的德尔菲流程和牛津循证医学中心证据等级制定，基于证据分级并适应中国国情，制定了 CAR-T和BsAb治疗期间的CMV感染管理的专家共识，旨在将国际指南转化为适应高血清阳性率环境的指导。通过规范CAR-T细胞和BsAb受者的预防、监测和管理，本共识旨在降低非复发死亡率并改善长期预后。共识近日发表于《Journal of Evidence Based Medicine》，通讯作者为华中科技大学同济医学院附属同济医院隗佳教授、张义成教授和浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授。
引言
巨细胞病毒（CMV），也称为人类疱疹病毒5型，是一种双链DNA病毒，属于疱疹病毒科β疱疹病毒亚科。初次感染后，CMV建立终生潜伏，并可能在免疫抑制状态下重新激活，导致CMV病毒血症，在某些情况下引起终末器官疾病。CAR-T和双特异性抗体疗法在临床试验和真实世界环境中已显示出对包括复发/难治性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤在内的血液恶性肿瘤的显著疗效，并且正在急性髓系白血病和自身免疫性疾病等其他适应症中进行研究。
尽管临床疗效显著，但这些疗法通过清淋预处理、细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）以及持续的B细胞缺乏，深刻地扰乱宿主免疫，从而增加机会性感染（特别是CMV再激活）的易感性。与造血干细胞移植（HSCT）不同，HSCT中CMV再激活常与延迟的免疫重建和移植物抗宿主病预防相关，而CAR-T/BsAb受者的再激活则与治疗特异性免疫紊乱关系更密切。发生时间也不同，移植后发生较早，但在CAR-T或BsAb治疗后时间更具可变性，与个体免疫恢复动态一致。
考虑到CAR-T和BsAb疗法的扩大使用以及CMV感染对治疗结果和长期生存的潜在不利影响，需要一个系统化、面向实践的共识。本共识旨在供全国范围内提供商业化CAR-T细胞产品的中心以及进行CAR-T细胞临床试验的研究者使用，提供符合中国流行病学、检测实践和药物可及性的操作性指导，包括CMV风险分层、监测频率、抢先治疗触发阈值和升级路径。在高血清阳性率环境中，这些背景因素改变了检测前概率、对低水平DNA血症的解读以及预防的可行性，因此需要明确的、本地可执行的路径。
本共识建立在2025年ECIL-10和ASTCT高质量国际指南的基础上，将核心原则转化为适合中国实践的指导。作者标准化了定义，优先使用实时定量PCR，并将监测和治疗阈值锚定于世界卫生组织（WHO）可溯源的IU/mL，以支持不同检测方法和中心之间的可比性。提供了器官特异性诊断和治疗路径。每项陈述都报告了其OCEBM证据等级和强或条件性推荐强度；在直接针对CAR-T细胞/BsAb的数据仍有限但预期净临床获益明确的情况下，作者发布了最佳实践声明。这一因地制宜的框架旨在提高中国常规护理和方案化试验环境中的安全性和一致性，并推动由中国主导的前瞻性研究，以完善阈值、评估根据风险调整的预防策略并验证新兴方法。
方法学
本专家共识由来自中国十多个大型CAR-T和BsAb中心的血液学和感染病学专家组成的多学科专家组制定。入选机构需在细胞免疫治疗和感染管理方面经验丰富，并兼顾地域代表性。所有成员在审议前均完成了书面利益冲突声明。
结构化文献综述涵盖2018年1月至2025年4月，检索数据库包括PubMed、Embase、MEDLINE，以及CNKI、万方数据和维普。检索词组合了CMV、CAR-T、T细胞接合疗法、BsAb以及流行病学、风险、监测、诊断、预防和治疗。来自移植人群的证据在生物学和临床上是可转化的，并被标记为间接证据。使用牛津循证医学中心证据等级进行证据合成。
随后通过安全的在线调查进行了三轮改良的德尔菲流程。第1轮：小组成员对草拟声明的清晰度和临床相关性进行五点量表评分，并提供措辞和内容建议。第2轮：对修订后的声明重新评分，合并重叠项目，并提出操作性定义和阈值。第3轮：小组确定声明的优先顺序，最终确定监测和治疗阈值，并就推荐强度达成一致。当直接证据有限但预期净临床获益良好时，项目将作为最佳实践声明发布，并附有明确理由。
每轮德尔菲调查的小组回应率超过80%。共识预先定义为至少80%的同意率（同意或强烈同意）。同意率为70%-79%的项目经过修订和重新评分；同意率低于70%的项目被移除，除非出于患者安全原因保留为最佳实践声明。推荐强度分为强或条件性，独立于OCEBM证据等级进行判断。外部方法学顾问审查了结果，所有小组成员提供了最终签署确认（图1）。
关键概念和诊断评估
定义
CMV感染定义为在任何血液、体液或组织临床标本中通过培养、抗原检测、核酸扩增或组织病理学检测到CMV。参考造血干细胞和实体器官移植中使用的定义，本共识将CMV感染分为以下类型：
原发性CMV感染：首次发生CMV感染。
• CMV再激活：因内源性潜伏CMV重新激活而导致的CMV感染复发。
• CMV病毒血症：在血液样本中检测到CMV病毒、病毒蛋白或核酸，包括CMV-DNA病毒血症（DNA血症）和CMV抗原血症。
• CMV疾病：CMV 感染伴有临床体征和症状，通常表现为 CMV 终末器官疾病，病毒侵入组织和器官，引起相应的症状和体征（例如 CMV 肺炎和 CMV 脑炎）。
• 耐药性CMV感染：在既往暴露于抗病毒药物且出现临床/病毒学失败的患者中，检测到可导致对一种或多种抗病毒药物敏感性降低的CMV基因型突变。当在适当治疗下仍存在持续性DNA血症或疾病的患者血液或受累组织中检测到耐药突变时，分别归类为“耐药性CMV感染”或“耐药性CMV疾病”。
• 难治性CMV感染：适当剂量、持续的抗病毒治疗未能达到病毒学改善，定义为治疗第14天时CMV DNA载量较基线增加至少log10，或未能实现至少log10的下降。在适当治疗期间出现新的或进展的终末器官疾病也构成难治性CMV疾病。
在接受CAR-T和BsAb治疗的患者中，发热、疲劳、白细胞减少和血小板减少等全身症状常由治疗相关毒性引起，因此不具有特异性。因此，本共识不采用基于症状的“CMV综合征”分类。CMV疾病的诊断需要病毒学确认，对于疑似器官受累者，需要组织侵袭性感染的证据；无器官受累的病例应归类为CMV感染或CMV DNA血症，而非CMV综合征。典型的耐药基因位点包括：更昔洛韦和马立巴韦相关的UL97，更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦相关的UL54，以及来特莫韦相关的UL56或UL89。
流行病学
由于常规监测有限和研究人群规模小，CAR-T和BsAb受者中CMV感染的流行病学仍不完全明确。报告的感染率因CAR-T靶抗原而异，总体范围在18%到46%之间。具体而言，在接受CD19、CD20和CD22 CAR-T治疗的患者中观察到23%-35%的CMV感染率；在接受BCMA CAR-T治疗的患者中观察到22%-46%的感染率；在接受CD7 CAR-T治疗的患者中观察到约18%的感染率。在随后桥接进行异基因HSCT的CD7 CAR-T受者中，再激活率可能显著更高，高达89%。
CMV疾病比DNA血症少见，报告发生率约为0%-7%。一项大型回顾性队列报告的中位再激活时间为输注后19天。在经历3-4级CRS、接受皮质类固醇治疗或使用多种免疫抑制剂的患者中，风险似乎显著升高。在此类病例中，CMV相关1年感染相关死亡率可达57%。也有严重CMV疾病的病例报告。
在BsAb治疗的患者中，感染是最常观察到的治疗相关不良事件。在接受BsAb治疗的多发性骨髓瘤患者中观察到CMV再激活，通常与异基因HSCT无关。2024年的一项荟萃分析显示，BsAb临床试验中CMV感染和/或再激活率为8%。一项研究报告了接受BiTE治疗后12%的CMV DNA血症病例，其中一例并发CMV终末器官疾病。
现有文献表明，在CAR-T/BsAb治疗期间和治疗后，CMV感染发生率在8%到46%之间，尽管很大一部分是未明确累及终末器官的CMV病毒血症。该人群中低水平病毒血症的临床相关性仍不确定。虽然预防性或抢先策略似乎在减轻CMV进展方面有效，但感染仍然是输注后发病率和非复发死亡率的相关因素，可能影响治疗效果。因此，深入了解CMV风险动态，尤其是在真实世界、高血清阳性率环境中，对于优化管理策略至关重要。
风险评估
CAR-T治疗患者CMV感染的风险是动态的，在不同治疗阶段有所不同（表1）。在输注前阶段，风险源于基础血液恶性肿瘤和累积性免疫抑制，特别是既往接受过3线以上治疗以及近期（12个月内）接受过异基因造血干细胞移植会带来额外风险。清淋化疗的强度可能进一步损害细胞免疫并增加CMV再激活的易感性。多靶点CAR-T策略对CMV风险的影响尚未明确。
在输注后早期阶段（30天内），报告的CMV DNA血症发生率在17%到40%之间。此阶段的特点是严重的免疫抑制，常因细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征而加剧。特别是，长期或高累积剂量的皮质类固醇暴露以及因CRS或神经毒性需要二线抗炎治疗与较高的再激活率相关。
在输注后中期和晚期阶段，发生率降至3%-21%，但风险持续存在。输注后30-100天内，持续的细胞和体液免疫功能障碍以及中性粒细胞减少导致易感性。100天后，持续的IgG缺乏和持续的免疫抑制可能维持风险，但低丙种球蛋白血症在触发CMV再激活中的直接作用尚未完全明确。
在接受BsAb治疗的患者中，潜在危险因素包括预先存在的免疫功能低下状态，如低丙种球蛋白血症以及既往接受过≥3线治疗。持续性B细胞缺乏（无论是治疗诱导还是疾病相关）也可能导致CMV再激活。
然而，关于CAR-T细胞和BsAb受者危险因素的数据仍存在异质性，反映了不同队列在监测强度、检测平台和抢先治疗阈值方面的差异。需要进行标准监测的前瞻性研究，以完善定量风险评估并验证该人群中根据风险调整治疗的策略。
CMV感染的监测
实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)仍是CAR-T和BsAb受者监测的首选方法。可使用血浆或全血，但全血通常比血浆产生更高的病毒载量值。对于连续监测，应为给定患者维持相同的标本类型，以进行有效的趋势解读。由于检测方法间的变异性，各中心应以IU/mL报告结果，并尽可能将检测校准至世界卫生组织国际标准，实验室文件中应报告分析定量下限。
宏基因组二代测序(mNGS)和CMV特异性细胞免疫检测等新兴技术可能为风险评估和免疫监测提供补充信息。它们在CAR-T和BsAb受者监测中的常规作用仍处于研究阶段，需要在广泛实施前进一步验证。
鉴于中国人群中CMV IgG血清阳性率超过90%，且不同地区在30%至97%之间，建议在治疗开始前进行基线血清学筛查，特别是计划后续进行异基因移植时。然而，仅CMV IgG阳性并不能预测再激活风险，应结合宿主免疫状态和治疗特异性危险因素考虑监测频率。
由于发热、疲劳和血细胞减少等重叠特征，区分CMV感染和CRS可能具有挑战性。在存在持续性或复发性症状且CMV是持续CRS中关注点的情况下，应在进行CMV DNA检测的同时解读白介素-6和C反应蛋白等炎症生物标志物，并应考虑如上所述的强化监测，以便及时干预。在强效免疫抑制减量期间，对于近期有DNA血症或组织侵袭性疾病的患者，尤其是存在其他危险因素时，进行短间隔CMV DNA监测是合理的。CMV监测建议总结见表2。
CMV感染的诊断
由于其敏感性和快速周转时间，RT-qPCR是CMV检测的主要诊断方法。传统的CMV培养技术不适用于临床诊断，而快速培养技术可在24小时内检测到CMV即刻早期抗原，但灵敏度低于RT-qPCR且依赖操作者。
对于终末器官疾病，组织病理学结合免疫组织化学或原位杂交仍是金标准。诊断应整合兼容的临床表现与微生物学、分子学或组织病理学证据。根据证据质量和来源，病例分为确诊、拟诊或可能，如表3所述。
CMV感染诊断建议总结见表4。
CMV的预防与治疗
CMV预防
CMV预防是指在出现病毒血症之前，对CMV IgG阳性患者使用抗病毒药物以预防CMV再激活和感染。一级预防在出现任何感染证据之前开始，而二级预防旨在预防初始病毒清除后的复发。
一级预防
不建议常规使用。对于输注后早期明确高风险的CMV-IgG阳性患者，例如有长期或高剂量皮质类固醇暴露、需要二线抗炎治疗严重CRS/ICANS、存在严重T细胞或B细胞缺乏，或计划桥接异基因移植的患者，有选择性地考虑可能是合理的。开始预防的决定、时间和持续时间应根据免疫重建和危险因素的解决情况个体化，并定期重新评估。这一立场与当代指南中不建议CAR-T后普遍预防的建议一致。
药物选择及药物相互作用考虑
更昔洛韦和缬更昔洛韦有效，但受限于骨髓抑制，通常不适合在此情况下用于一级预防。来特莫韦在异基因移植后具有确定的预防效果和良好的骨髓毒性特征，并得到ECIL-10和ASTCT在该人群中的支持；将其扩展到CAR-T/BsAb领域仍是研究性的，对于特定高危患者应作为最佳实践声明。使用来特莫韦时，标准成人剂量为每日一次480 mg，如果与环孢素联合用药则减至每日一次240 mg；由于其可能增加钙调神经磷酸酶/mTOR抑制剂的暴露，应谨慎进行这些药物的治疗药物监测。
二级预防
二级预防是一种维持性抗病毒策略，在CMV DNA转阴后开始，适用于因持续或加重的免疫抑制而仍处于明显再激活高风险的患者。CAR-T/BsAb后不应常规使用，而应用于以下情况：长期高剂量皮质类固醇治疗、严重淋巴细胞减少、近期有组织侵袭性CMV疾病、计划加强免疫抑制或桥接异基因移植。药物选择应基于既往抗病毒药物暴露情况、耐药谱、骨髓储备、肾功能和药物相互作用进行指导。根据异基因移植队列外推，来特莫韦是骨髓储备有限患者进行二级预防的合理选择。二级预防应具有时限性，并与预定的免疫重建里程碑相关联，预防期间至少每周进行CMV PCR监测。CMV预防建议总结见表5。
CMV抢先治疗
抢先治疗旨在在终末器官疾病发生前治疗CMV DNA血症。虽然在CAR-T和BsAb受者中有组织侵袭性疾病的病例报告，但这些似乎不常见，可能反映了监测触发治疗的广泛采用。
药物选择
一线药物包括更昔洛韦和膦甲酸钠。当CAR-T或BsAb治疗后存在显著血细胞减少时，优选膦甲酸钠；当胃肠道吸收正常时，缬更昔洛韦可作为门诊替代方案，但需注意在该人群中直接证据有限。当血细胞减少或不耐受使得DNA聚合酶抑制剂不可用时，可考虑使用马立巴韦（Maribavir），但需注意在CAR-T细胞/BsAb受者中的证据是间接的，主要从移植队列外推而来。不建议将更昔洛韦联合膦甲酸钠等联合抗病毒疗法作为初始治疗，可保留用于治疗失败或已证实的难治性感染。
治疗时机与停药
最佳起始阈值因中心和检测方法而异。一种实用方法是：在一周内连续两次CMV DNA阳性结果且呈上升趋势后，或单次高载量结果超过中心验证的阈值后开始治疗。作为示例框架，许多中心考虑在血浆约1000 IU/mL或全血约10000 IU/mL时启动治疗，在明确高风险状态下应更早开始治疗。接近定量下限的低水平结果应在48至72小时内确认，决策应优先考虑患者个体内的动力学。
一旦开始治疗，应至少每周监测CMV DNA。如果约14天内未见有意义下降，应重新评估依从性、剂量、肾功能和潜在的耐药检测，并考虑调整方案。关于停药，在连续两次阴性结果后，或在病毒载量持续低于治疗阈值并保持稳定下降趋势时，可停止治疗。停药期间应增加监测频率至每周两次，间隔三到四天，以检测早期反弹，同时避免不必要的延长治疗。抢先治疗建议总结见表6。
CMV疾病的治疗
静脉注射更昔洛韦和膦甲酸钠是组织侵袭性CMV的一线疗法，剂量需根据肾功能调整。标准成人诱导方案为更昔洛韦 5 mg/kg 静脉注射 q12h 和膦甲酸钠 90 mg/kg 静脉注射 q12h，需严格调整肾功能并进行预防性水化。选择取决于骨髓储备和肾功能：更昔洛韦存在骨髓抑制，而膦甲酸钠存在肾毒性和电解质紊乱。
对于达到病毒学抑制且临床状况稳定的患者，如果胃肠道吸收和肾功能正常，可考虑降阶梯为口服缬更昔洛韦。口服治疗的持续时间应个体化，通常延长1-2周，或直到连续两次CMV-DNA检测阴性。
影响不同器官系统的CMV疾病的详细治疗方法总结见表7。CMV疾病治疗建议总结见表8。
难治性或耐药性CMV感染的管理
目前尚无专门记录CAR-T或BsAb治疗后发生难治性或耐药性CMV感染的公开报告。然而，于尽管适当暴露于抗病毒药物但仍未能获得病毒学应答的患者，应考虑潜在耐药性的可能性，并在条件允许时进行基因型耐药检测。
难治性或耐药性CMV感染的管理仍然具有挑战性。在疑似难治性病例中，可谨慎尝试增加静脉注射更昔洛韦的剂量（最高至10 mg/kg q12h），但需注意骨髓抑制。若单药治疗失败且耐药检测结果待定，可考虑更昔洛韦联合膦甲酸钠治疗。替代性补救药物如西多福韦（cidofovir）和马立巴韦可作为额外选择，但在CAR-T和BsAb受者中缺乏临床数据。过继性CMV特异性T细胞疗法可能使多药耐药CMV患者受益，而静脉注射免疫球蛋白的作用仍不确定。在临床判断、病毒载量监测和耐药检测指导下的个体化管理至关重要。难治性或耐药性CMV感染的建议总结见表9。
结论与展望
本共识为CAR-T和BsAb受者中CMV的预防、监测、诊断和治疗提供了适应中国国情、基于证据的指导。ECIL和ASTCT存在类似的建议；而本声明通过重点关注CAR-T和BsAb受者，并根据中国高CMV血清阳性率（成人IgG阳性率大于90%）调整决策，对现有指南进行了补充。在这些流行病学条件下，低水平DNA血症具有不同的检测前概率和操作意义。因此应早期识别高风险患者，以及与本地区检测实践和诊疗路径相适应的实用化监测和治疗阈值。
在方法学上，本共识应用OCEBM等级对证据确定性进行分级，独立评估推荐强度，并在高质量数据有限但预期净临床获益明确时发布最佳实践声明。本共识还强调在CAR-T或BsAb治疗阶段以及任何桥接至异基因移植过程中协调CMV预防措施，这在中国实践中尤其重要。
展望未来，需要由中国主导的多中心研究来完善基于WHO标准校准的可操作的病毒载量阈值，并评估在明确的高风险亚组中风险适应性预防策略的效果。优先事项包括将免疫监测结果整合到监测强度和停药规则中，阐明低水平DNA血症的临床意义，以及确定BsAb治疗方案中的给药计划、B细胞缺乏的深度和持续时间如何影响CMV结局。新抗病毒药物的实施和可及性研究将为推广提供参考。随着中国特异性证据的积累，期待进行迭代更新，以进一步降低感染相关发病率和非复发死亡率，并可能为其他高血清阳性率地区的实践提供参考。
参考文献 J Evid Based Med . 2026 Jan 14:e70107. doi: 10.1111/jebm.70107.
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发表于 2026-1-22 10:14:37
