多发性骨髓瘤骨病外科治疗专家共识（2022版）

MM资料室

本文来源：中国肿瘤临床


多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。

多发性骨髓瘤骨病（multiple myeloma bone disease，MMBD）是指由于骨髓瘤溶骨破坏导致的病理性骨折、脊髓与神经根压迫症、骨质疏松、高钙血症以及骨痛等一系列临床并发症的总称，在骨髓瘤患者中的发生率高达80%以上。多发性骨髓瘤骨病的发生机制主要是由于骨髓瘤细胞激活破骨细胞的同时抑制了成骨细胞活性，最终导致骨代谢失衡。

MMBD常累及扁骨，包括颅骨、脊柱、骨盆、肋骨及胸骨，四肢长骨病变以股骨和肱骨最为常见。疼痛是MMBD最常见的症状，多发生于腰背部及胸肋部，超过50%的患者在其自然病程中会发生病理性骨折，约8%～10%的脊柱病变患者出现神经功能损害，严重时会出现脊髓压迫导致截瘫及二便障碍。骨髓瘤骨骼浸润明显时可导致骨相关事件（skeletal related events，SREs），即病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症。为缓解骨痛可进行放疗，为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折可进行外科手术等。

随着近年来骨髓瘤化疗、干细胞移植、免疫治疗和分子靶向治疗领域的一系列突破，大多数MMBD均可通过内科系统性治疗得到有效控制，但面对病理性骨折、截瘫等特殊情况时，外科治疗仍旧是一种不可或缺的手段。

本共识旨在通过循证医学证据回顾，确定多发性骨髓瘤骨病外科干预的时机，优化选择手术方式，初步形成诊疗规范，最大限度地恢复MMBD患者的生存质量，避免因严重骨相关并发症阻碍患者接受规范内科治疗；同时指导骨科医生进一步提高对MMBD的认识，避免漏诊误诊，充分发挥多学科讨论的优势，合理选择诊疗手段。

1.   证据和推荐等级

证据推荐等级方法采用GRADE方法，见表1。


2.   MMBD的诊断流程

2.1   诊断标准

参考世界卫生组织（WHO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、国际骨髓瘤工作组（IMWG）和英国血液学标准化委员会/英国骨髓瘤协会指南工作组的指南，诊断有症状（活动性）多发性骨髓瘤和无症状（冒烟型）骨髓瘤的标准及相关检查项目见表2～4（1A级）。


2.2   已确诊MM患者的骨破坏评估

对于已经确诊的MM患者来说， X线检查是常规诊疗手段，可直观评估病理性骨折和濒临骨折的风险。CT和MRI检查可以发现更多的无症状病灶。欧洲骨髓瘤学会（EMN）强烈推荐应用全身低剂量CT扫描（whole-body，low-dose computed tomography，WBLD-CT）评估MMBD的骨骼受累范围（1A级）。脊柱和骨盆MRI对预后判断有重要意义（1B级），与常规X线检查相比，MRI可以发现一些更小的无症状溶骨破坏，无症状MM患者若在MRI检查中发现溶骨破坏灶>2个，极有可能（>70%）在2年内进展为有症状MM。推荐使用MRI评估脊髓压迫的程度。PET/CT有助于更好地定义完全或深度缓解（CR）和疾病进展（2B级）。骨扫描（ECT）反映骨合成，而MM以溶骨破坏为主，成骨代谢减弱，因此ECT不作为MMBD的常规检测。

2.3   不明原因骨破坏

对没有MM病史而因骨痛、骨质破坏、病理性骨折、软组织肿块或神经压迫症状首诊于骨科的患者，在除外骨转移癌、代谢性骨病等其他疾病的同时应考虑到MM的可能，应进行相关的骨髓检查及血、尿免疫球蛋白检测，尤其血尿免疫固定电泳。单发骨破坏及四肢软组织肿块也应考虑到孤立性浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤的可能。检查项目见表4（1B级）。

2.4   活检手术

当骨髓穿刺及实验室检查无法做出MM诊断时（如孤立性浆细胞瘤），病变部位的活检是明确诊断的最重要手段，切开活检和穿刺活检（粗针或针吸）是骨与软组肿瘤诊断中两种方法。切开活检是最准确的方法。因为其可以提供较多的标本来进行免疫组化或细胞遗传学检查。但是，切开活检需要在手术室进行全麻或区域麻醉。穿刺活检可以在局麻下进行，其诊断准确率为88%～96%。随着影像学技术的发展，影像学定位下的穿刺活检越来越多的得到应用。在活检时，应妥善固定病变骨，采取适当的措施防止病理骨折的发生。原则上选择病变明显，创伤小、易操作、远离重要血管神经、对后续诊治影响小的部位。活检前应仔细阅读各种影像学资料，复习检验结果，骨科和血液科医生共同决定活检部位。标本应分别做组织病理、流式细胞和染色体检查（1C级）。

3.   全身系统药物治疗

除病理性骨折和急性截瘫患者外，其余患者在接受外科治疗前建议接受1个疗程以上血液科医师主导的全身化疗，之后再次评估手术的必要性（1C级）。规范的化疗、免疫治疗、靶向治疗和自体干细胞移植是治疗MMBD的基础和最重要的组成部分（1A级）。蛋白酶体抑制剂具有抑制溶骨破坏的作用（1A级）。

所有肌酐清除>30 mL/min的MM患者，在接受全身抗骨髓瘤治疗同时，还应当给予静脉注射唑来膦酸（4 mg，至少输注15 min， 3～4周1次）或帕米膦酸二钠（60 mg，输注时间>4 h，3～4周1次）（1A级）。唑来膦酸应持续给药，一般建议用药2年，但应注意预防颌骨坏死等严重并发症（2C级）。

地舒单抗（denosumab）是一种全人源单克隆抗体（Ig G2类），以高特异性和高亲和力与核因子κB受体活化因子配体[receptor activator of nuclear factor-κB（NF-κB） ligand，RANKL]结合，阻止RANKL与其受体核因子-κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）结合，从而抑制破骨细胞形成和活化，进一步抑制骨吸收，增加骨密度。一项国际多中心随机双盲临床试验结果提示，美国食品药品监督管理局（FDA）批准地舒单抗用于预防骨髓瘤骨病患者的骨相关事件，地舒单抗预防骨相关事件的能力不劣于唑来膦酸，同时接受地舒单抗治疗的患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）延长11个月。全球多家权威指南美国临床肿瘤学会（ASCO）、 欧洲肿瘤学会（EMSO） 、中国临床肿瘤学会（CSCO）均肯定地舒单抗在骨髓瘤骨病中的地位，NCCN等循证医学指南以1A级推荐。对于存在肾功能不全的患者来说，优先使用地舒单抗。地舒单抗推荐使用剂量为120 mg，每4周皮下注射。在使用地舒单抗治疗过程中容易出现低钙血症，皮下注射地舒单抗前及治疗过程中应监测血浆钙浓度、肌酐、磷、镁水平，对相应电解质予及时补充，同时避免口腔有创操作，预防颌骨坏死的发生。

4.   放疗

放疗可用于孤立性浆细胞瘤、早期脊髓压迫症、药物无法缓解的严重骨痛，并用于预防病理性骨折。10～15次剂量为3 000 cGy的放疗即可获得极好的效果。在缓解顽固性骨痛方面，单次放疗（通常是8～10 Gy）的作用与分次放疗作用相仿（1B级）。

5.   外科治疗

面对病理性骨折、截瘫等特殊情况时，外科治疗是一种不可或缺的手段。外科治疗最基本的原则是尽快恢复患者生存质量，同时尽可能保证在患者生存期内局部无需二次手术。骨髓瘤外科治疗的目的不是根治疾病，而应以缓解症状、提高生存质量为重点，通过手术早期干预治疗潜在的或已经发生的病理性骨折、解除脊髓与神经根压迫，缓解疼痛，重建骨连续性及脊柱、骨盆等重要结构的稳定性，为患者后续的治疗创造条件。目前尚缺乏大规模的临床病例对照研究证实手术能否延长患者的总生存期，但可明确改善患者生存质量。

5.1   手术指征

1）四肢长骨病理性骨折或存在潜在病理性骨折风险；
2）脊柱病变压迫脊髓与神经根致神经功能损害进行性加重；
3）多发性骨髓瘤导致脊柱压缩骨折和（或）脊柱不稳；
4）药物和（或）放疗无法缓解的严重骨痛，且对应部位存在明确骨破坏；
5）穿刺或切开活检（1C级）。

关于手术指征的具体说明和评分系统见以下条目。

5.2   禁忌证

全身状况差，不能耐受手术者；心、肺、肾、肝功能衰竭不能控制者；凝血功能严重障碍不能纠正者；合并严重感染不能控制者。建议应用Karnofsky评分（表5）评价生存质量。患者在接受外科治疗前，应由血液科医师进行严格的评估，参照分期和危险分层对预后进行判断（预期生存时间需>3个月）（1C级）。



5.3   手术时机

当出现下面两种情况时建议尽快手术：

1）短时间内迅速进展的截瘫；
2）无法实现有效外固定的长骨病理性骨折。其他情况均建议首先接受1个疗程以上血液科医师主导的全身系统治疗后再次评估手术必要性（1C级）。

5.4   麻醉及手术方式的选择

首选全麻，因为椎管内麻醉或其他麻醉方法均有一定创伤性，有导致出血、感染的危险，另外此类患者身体虚弱，全麻相对更便于控制血压、血氧饱和度、呼吸等生命指标（1C级）。

5.5   长骨病变

1）已发生病理性骨折：手术治疗四肢长骨病理性骨折疗效确切，可以有效地缓解疼痛、恢复骨连续性、有利于恢复肢体功能，提高生存质量。根据病变破坏部位和范围，手术包括病灶切除（广泛或边缘）和刮除（囊内）两种，囊内手术可联合微波或射频消融技术，刮除后骨缺损处可以填充骨水泥，再根据不同的部位选择内固定方式，可应用螺钉、钛板或髓内钉。病变切除后大段骨缺损可行肿瘤型人工假体置换术；不建议采用异体骨或灭活再植等生物重建方式。手术切除和重建策略见表6（1B级）。



2）存在潜在病理性骨折风险：建议确诊骨髓瘤患者接受全身低剂量CT检查，对于有潜在病理性骨折风险的部位实施预防性内固定或密切随访。推荐应用Mirel's评分系统（表7）作为预测病理性骨折风险的手段。选择刮除术的患者可应用局部化学物理灭活等方法扩大安全外科边界，刮除后骨缺损处可以填充骨水泥，术后根据全身治疗反应决定是否追加局部放疗（1C级）。


5.6   脊柱病变

大多数脊柱受累的MM患者在接受系统内科治疗后胸背部疼痛症状会有不同程度的缓解。但椎体高度损失严重和（或）脊柱不稳造成的疼痛较难通过内科治疗和放疗控制，而当脊髓和神经根受到肿瘤或破碎骨折块压迫时可能出现更为严重的疼痛甚至发展为截瘫，这些情况应该建议患者咨询骨科医师，并接受相应的外科治疗。推荐应用NOMS流程图设计治疗方案，应用SINS评分判断脊柱稳定性（图1，表8），应用ESCC评分判断脊髓压迫程度（2C级）。当患者在接受全身治疗过程中出现脊髓和神经根压迫症状时应及时咨询骨科医师，避免出现不可逆转的神经功能损害。


硬膜外脊髓压迫（epidural spinal cord compression，ESCC )分级；立体定向放疗（stereotactic radiosurgery，SRS）



1）椎体成形术（PVP和PKP）：PVP和PKP主要用于治疗椎体压缩骨折导致的剧烈疼痛，部分对止痛药无效的严重疼痛患者可得到不同程度的缓解。治疗前首先应明确诱发疼痛的责任椎体，当椎体高度压缩>1/3，或SINS评分7～12分时，可采用PVP和PKP治疗（2C级）。椎体后壁不完整的病例应慎重选择PVP或PKP手术。目前所有循证医学证据中，一项Ⅲ期临床研究显示，PKP可有效缓解骨髓瘤导致椎体压缩骨折诱发的疼痛，与PVP相比可降低骨水泥渗漏的发生率（1A级）。

2）脊柱压缩骨折和（或）脊柱不稳定：MM患者脊柱病变SINS评分≥13分时，简单的微创手术无法恢复脊柱稳定性，患者需要接受开放手术重建脊柱稳定性，脊柱不稳合并局部肿瘤进展造成脊髓和神经根卡压症状时应同时进行减压手术（2C级）。

3）脊髓与神经根压迫症：快速进展的脊髓功能受损、椎管内游离骨折块造成的脊髓压迫应尽早手术治疗。神经功能评价目前常用Frankel分级（表9）。脊髓压迫程度目前常用硬膜外脊髓压迫（epidural spinal cord compression, ESCC ）分级，见图2。根据病灶的部位、大小和手术目的等选择不同的手术方式。手术操作包括在保证安全的前提下切除压迫脊髓和神经根的肿瘤（需去除骨性压迫）、椎管减压、脊柱重建和内固定（后路椎弓根钉内固定系统、人工椎体、钛网、骨水泥）。对于骨质疏松明显者，推荐使用骨水泥技术强化椎弓根螺钉的把持力量（1C级）。





除了上述的单纯脊柱开放手术外，也可将开放外科手术与微创手术联合应用，可以最大限度地发挥二者的优势，减少术中出血量及合并症的发生，主要适用于脊柱多发病灶的MM患者。手术必须要考虑患者的全身情况和预后情况，以重建脊柱的稳定性和解除压迫症状为主要目的。

脊柱孤立性浆细胞瘤若伴有脊髓神经根压迫或存在严重脊柱不稳时可选择全脊椎切除术，该类手术风险大，手术医生需要有丰富的脊柱肿瘤外科手术经验。术前需展开多学科协作诊疗（MDT）讨论，充分评估患者全身情况及转化为多发性骨髓瘤的风险（2C级）。

4）骶骨病变：骶骨骨髓瘤可以造成顽固性疼痛、二便障碍，若内科治疗和放疗无效，可采取手术治疗。手术应以解除骶神经根压迫为主要目的。骶髂关节、腰骶关节强度连续性受损者应恢复其结构支撑以缓解疼痛。术后根据全身治疗反应决定是否追加局部放疗（2C级）。

5.7   骨盆手术

6%的多发性骨髓瘤患者会出现骨盆溶骨性破坏。无症状患者先接受内科系统性治疗，当患者疼痛症状明显而骨盆环结构完整时，可行放疗。如病变累及髋臼和骶髂关节影响生存质量或伴发病理性骨折时，可行病变切除或刮除、骨水泥填充，同时行骶髂关节固定和髋臼重建。 Harrington髋臼转移癌分期见表10。术后根据全身治疗反应决定是否追加局部放疗（1C级） 。



5.8   孤立性浆细胞瘤

孤立性浆细胞瘤的诊断标准见表11，很多孤立性浆细胞瘤最终会进展为MM，因此广泛或根治性切除手术的适应证应严格把握，当骨性支撑结构被破坏时，往往需要外科手术进行功能重建。鉴于孤立性浆细胞瘤预后的不确定性，由经验丰富的血液科医师根据流式细胞和染色体分析结果对高危病例进行的筛查和评估非常重要。低危的孤立性浆细胞瘤若能早期发现、早期治疗，预后较好，若病变局限易于切除，可行扩大或边缘切除术。未达到R0边界需辅以放疗（2C级）。



6.   预后、疗效评估和术后随访

MMBD患者的预后主要取决于初诊时的风险分层（表12～15）、治疗手段的选择以及并发症的干预及转归情况。接受外科治疗的MMBD患者建议应用MSTS评分评估外科疗效，Frankle分级评估脊髓受损恢复情况，VAS评分评估疼痛水平。骨髓瘤患者应终身随访，在接受外科治疗后，除常规血液学检查外，应定期对手术部位进行影像学评估。孤立性浆细胞瘤随访和监测开始时每4周进行1次；若浆细胞瘤治疗后M蛋白完全消失，则每3～6个月进行1次，或在有临床症状时进行相关检查；如M蛋白持续存在，则继续每4周1次的监测。每6～12个月进行1次影像学检查（1A级）。







7.   结语

大部分多发性骨髓瘤患者在病程中会出现骨髓瘤骨病，严重影响患者的生存质量和生存率。标准化规范化的化疗、免疫治疗、分子靶向治疗和骨改良药物是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础和最重要的部分。局部手术在多发性骨髓瘤骨病急性并发症（病理性骨折、脊柱不稳和脊髓压迫症等）的治疗中发挥着重要作用。本次撰写的共识旨在倡导骨科和血液科医师积极开展MDT，使患者更多获益。骨科医生应提高对MM疾病本质的认识和诊治水平，进一步降低围手术期及远期并发症。血液科医生在遇到脊柱不稳、脊髓压迫、病理性骨折或潜在病理性骨折等情况时应及早建议患者咨询骨科医师，接受相应外科治疗。

专家共识委员会

专家组组长：

郭　卫　北京大学人民医院

专家组成员（按姓氏笔画排列）：

于秀淳　中国人民解放军第960医院

王　晋　中山大学肿瘤医院

王　臻　空军军医大学西京医院

王国文　天津医科大学肿瘤医院

牛晓辉　北京积水潭医院

叶招明　浙江大学第二附属医院

曲国藩　哈尔滨医科大学肿瘤医院

严望军　复旦大学肿瘤医院

李建民　山东大学齐鲁医院

李浩淼　南方医科大学第三医院

肖建如　上海长征医院

吴苏稼　南京东部战区总医院

沈靖南　中山大学第一附属医院

张伟滨　上海瑞金医院

陈文明　北京朝阳医院

邵增务　华中科技大学同济医学院附属协和医院

郭　征　空军军医大学唐都医院

屠重棋　四川大学华西医院

董　扬　上海市第六人民医院

路　瑾　北京大学人民医院

蔡　真　浙江大学第一附属医院

蔡郑东　上海市第一医院

樊征夫　北京大学肿瘤医院

执笔：

杨　毅　北京大学人民医院