本文来源：HemaFuture
骨髓瘤之家引用的目的是为了进行骨髓瘤相关医学研究、药物讯息传播。如无意中侵犯了您的权益，请联系我们，我们将予以删除。
摘要
新型T细胞免疫疗法（嵌合抗原受体[CAR] T细胞和T细胞重导向双特异性抗体）正在改变复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗格局。本文中，欧洲骨髓瘤网络就如何优化T细胞免疫疗法的安全性和有效性提出建议。对于同时适合CAR T细胞疗法和双特异性抗体的患者，我们推荐优先采用CAR T细胞疗法，因其具有高应答率、持久无进展生存期及改善生活质量的优势。此外，既往双特异性抗体治疗会对CAR T细胞疗法的疗效产生负面影响，而新证据表明B细胞成熟抗原靶向CAR T细胞疗法后复发患者可采用双特异性抗体有效控制。启动T细胞免疫治疗前，及时转诊和周密规划对优化治疗选择、完成充分诊断检测（如排除潜伏感染）及识别可调控风险因素以改善临床结局至关重要。所有接受T细胞免疫治疗的患者均需加强支持治疗以降低非复发死亡率。
引言 免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38靶向抗体的应用显著改善了多发性骨髓瘤患者的生存。过去五年间，新型T细胞免疫疗法（包括T细胞重导向双特异性抗体和嵌合抗原受体[CAR] T细胞疗法；图1）已彻底改变三线暴露多发性骨髓瘤的治疗模式。在获得这些新型T细胞疗法前，三线难治性多发性骨髓瘤患者预后极差，中位无进展生存期约3-4个月，中位总生存期约9-12个月。目前T细胞免疫疗法正逐步向更早治疗线序前移。
图1：多发性骨髓瘤的T细胞免疫治疗
CAR-T细胞和T细胞重定向双特异性抗体清除靶抗原阳性肿瘤细胞的机制。CAR-T细胞通过其嵌合抗原受体（CAR）与肿瘤细胞表面靶抗原结合后被激活；T细胞衔接双特异性抗体则同时结合骨髓瘤细胞抗原和T细胞CD3亚基。这两种相互作用均导致T细胞脱颗粒，释放颗粒酶和穿孔素至免疫突触，最终杀伤靶细胞。CAR=嵌合抗原受体。
T细胞免疫疗法
1.CAR T细胞疗法
通过基因修饰使T细胞表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），从而识别并清除肿瘤细胞。目前美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准两种B细胞成熟抗原（BCMA）特异性CAR T细胞疗法（ide-cel和cilta-cel）用于复发/难治性多发性骨髓瘤。由于高昂的生产成本及住院支持治疗费用，这两种疗法目前仅在少数欧洲国家可用（表1）。ide-cel和cilta-cel最初基于在重度预处理患者中的高应答率和长无进展生存期获批：ide-cel的总缓解率（ORR）为128例患者中的73.4%（94例），完全缓解率32.8%（42例），中位无进展生存期8.8个月；cilta-cel的ORR达97例患者中的97.9%（95例），完全缓解率82.5%（80例），中位无进展生存期34.9个月。
两种疗法的适应症随后根据早期治疗线序的III期试验阳性结果扩展。KarMMa-3试验显示，在三线暴露且接受2-4线治疗的患者中，ide-cel组较标准治疗组显著提高ORR（254例中的71% vs 132例中的42%）并延长中位无进展生存期（13.8个月 vs 4.4个月）。尽管因56%患者交叉治疗未显示总生存获益，EMA和FDA仍将ide-cel适应症扩展至≥2线治疗后的三线暴露患者。CARTITUDE-4试验证实，在来那度胺难治性1-3线治疗患者中，cilta-cel组30个月无进展生存率（59.4% vs 25.7%）和总生存率（76.4% vs 63.8%）均优于标准治疗组。基于此，监管机构将cilta-cel适应症扩展至≥1线治疗后的来那度胺难治患者。目前还有多种靶向BCMA和GPRC5D的CAR T细胞产品处于研发后期。
CAR T细胞疗法可能引发血细胞减少、感染、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应，这些与T细胞激活和细胞因子分泌有关。靶抗原在健康组织的表达也可能导致脱靶毒性，如BCMA靶向治疗会引起B细胞和浆细胞清除导致低丙种球蛋白血症。此外，基底节神经元BCMA表达可能与帕金森样症状相关，而GPRC5D在角质化组织的表达则导致皮肤、指甲和口腔病变等特异性副作用。病毒载体整合相关的CAR T细胞淋巴瘤罕见发生。相关毒性的预防和管理策略见表2。
2.双特异性抗体
T细胞重导向双特异性抗体可同时结合肿瘤细胞表面抗原与T细胞表面CD3分子，促使免疫突触形成，进而激活T细胞并引发其脱颗粒作用，最终导致肿瘤细胞裂解。这类现成药物能立即用于侵袭性复发患者，实现快速疾病控制。
目前FDA和EMA已批准两种靶向BCMA的双特异性抗体用于三线暴露复发/难治性多发性骨髓瘤（表1）。Teclistamab是首个获批的BCMA靶向双抗，基于MajesTEC-1研究数据：165例患者总缓解率（ORR）达63%（完全缓解率46%），中位无进展生存期11.4个月。Elranatamab同样获批用于重度预处理患者，疗效与安全性特征相似（123例患者ORR 61%，完全缓解率37%，中位无进展生存期17.2个月）。另有多种BCMA靶向双抗（如linvoseltamab、etentamig等）处于临床研发阶段。
鉴于BCMA阴性或突变克隆选择是靶向治疗复发的重要机制，需开发针对其他肿瘤抗原的双抗。靶向GPRC5D的talquetamab已获批治疗三线暴露骨髓瘤，MonumenTAL-1研究显示其每两周0.8 mg/kg剂量组ORR达69%（完全缓解率40%），中位无进展生存期11.2个月。靶向FcRH5的cevostamab在晚期研发中显示：160 mg目标剂量组ORR为44.3%，未接受过BCMA治疗亚组提升至60.6%。目前多项III期研究正在评估不同双抗在更早治疗线序单用或联用的价值。
与CAR T细胞疗法相比，双抗的严重细胞因子释放综合征（≥3级）和神经毒性发生率普遍较低，适用于虚弱及多合并症患者（表1、2）。但BCMA靶向双抗感染风险更高，需通过免疫球蛋白替代等支持治疗防控。GPRC5D靶向双抗因不清除B细胞和正常浆细胞，感染风险相对降低。Talquetamab的脱靶毒性主要表现为味觉障碍、体重减轻及皮肤/指甲相关不良反应，偶见共济失调和平衡障碍报道。在获得深度缓解后减少给药频次或采用固定疗程治疗，可能避免T细胞耗竭并优化疗效-毒性平衡。
T细胞免疫疗法的序贯应用
现有证据表明T细胞免疫疗法序贯使用具有可行性，但药物使用顺序对疗效至关重要。多项小型研究显示，接受BCMA靶向双抗治疗后进行CAR T细胞治疗的患者，其缓解持续时间显著缩短；而既往CAR T细胞治疗对后续双抗疗效的影响相对较小。这一现象可能源于：CAR T细胞治疗后较长的无治疗间隔可降低T细胞耗竭和抗原逃逸风险，而双抗治疗导致的慢性T细胞刺激和持续选择压力则会削弱T细胞功能并增加抗原丢失频率。 针对不同靶点的双抗序贯治疗虽可行，但第二种双抗的活性通常较第一种有所下降。初步证据表明，维持3-6个月的双抗治疗间歇期可能提升第二种双抗的疗效，但对于已耗尽其他治疗选择的患者，这种策略在真实世界中的实施可能面临挑战。 小样本研究提示，使用不同CAR T细胞产品进行BCMA靶向疗法的序贯治疗可诱导持久缓解，但重复使用同一产品无效（部分原因可能与抗CAR抗体产生有关）。另有研究显示，GPRC5D靶向CAR T细胞疗法在BCMA靶向CAR T治疗失败患者中可能具有前景。 未来通过诊断检测明确复发机制（如区分T细胞耗竭与抗原丢失/突变），将为第二线T细胞免疫疗法的选择（包括治疗模式与靶点）提供重要指导。
初始选择T细胞免疫疗法 对于多发性骨髓瘤患者而言，如何优化使用不同的T细胞重定向疗法以提升整体疗效至关重要。治疗方案的选择需综合考虑现有疗法的疗效与耐受性平衡、疾病特征及患者个体差异。在复发或难治性多发性骨髓瘤中，治疗决策受既往抗骨髓瘤药物暴露史及耐药性影响，同时需评估当前方案对后续治疗选择的影响。目前尚无前瞻性随机研究明确最优的初始T细胞重定向疗法，现有证据主要基于高度预处理患者的小规模队列研究和真实世界数据。因此，随着研究进展，治疗格局可能发生变化。 对于符合CAR-T细胞疗法条件的患者，我们建议优先采用CAR-T治疗（尤其是西他卡仑赛），后续再考虑双特异性抗体。这是因为单次CAR-T输注能实现高缓解率和持久无进展生存，且现有证据表明双特异性抗体预处理可能降低CAR-T疗效，而CAR-T后复发仍可通过双特异性抗体有效控制。随机研究显示，单次CAR-T输注相比标准方案可延长无治疗间隔并改善生活质量。 然而，CAR-T疗法的可及性存在地域差异，且从采集到回输的周期较长，对于疾病快速进展或已耗尽标准治疗（缺乏有效桥接方案）的患者存在实施难度。此类患者应考虑即用型疗法，如双特异性抗体或未来可能包含贝兰他单抗马福丁（一种BCMA靶向抗体偶联药物）的方案。此外，因虚弱或合并症（如心脏病、神经系统疾病）无法接受CAR-T治疗的患者，双特异性抗体因严重细胞因子释放综合征和神经毒性发生率低，可安全用于老年及虚弱患者。虚弱患者也可能受益于贝兰他单抗马福丁为基础的治疗方案。
1.应选择哪种CAR-T细胞产品？ 目前，西他卡仑赛（cilta-cel）是首选的CAR-T细胞疗法。尽管尚无随机试验直接比较西他卡仑赛与伊德卡仑赛（ide-cel），但跨研究对比（存在一定局限性）显示，西他卡仑赛的缓解率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均优于伊德卡仑赛。 一项针对美国586例接受过至少四线治疗患者的回顾性真实世界研究表明，与伊德卡仑赛相比，西他卡仑赛治疗患者的无进展生存期（HR 0.48，95% CI 0.36–0.63）和总生存期（HR 0.67，95% CI 0.46–0.97）更优。欧洲一项针对204例接受过至少三线治疗患者的回顾性研究也观察到类似结果。 然而，西他卡仑赛治疗伴随更高的严重细胞因子释放综合征（CRS）、严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、迟发性神经毒性及感染发生率，但非复发死亡率未见显著差异。在70岁及以上老年患者中，西他卡仑赛的疗效仍优于伊德卡仑赛。尽管如此，对于合并神经系统或心血管疾病的老年患者，由于伊德卡仑赛的CRS和神经毒性发生率较低，可能更适合选择该疗法。此外，这类患者也可能受益于双特异性抗体或未来的贝兰他单抗马福丁（belamaf）治疗。
2.双特异性抗体：靶向BCMA还是GPRC5D？ 目前尚无直接比较数据，但靶向BCMA和GPRC5D的双特异性抗体在高度预处理的多发性骨髓瘤患者中疗效相似，但毒性特征不同：
1.靶向BCMA的双抗 感染风险更高； 2.靶向GPRC5D的双抗（如talquetamab） 则更常见皮肤、指甲和口腔不良事件。
基于安全性考虑，临床通常优先选择靶向BCMA的双抗。但对于有严重感染史或慢性肺部疾病（如慢性阻塞性肺病、支气管扩张）的患者，由于talquetamab治疗期间体液免疫功能得以保留，可能更适合选择该药物以降低呼吸道感染风险。
此外，对于既往接受过BCMA靶向治疗（如CAR-T或贝兰他单抗马福丁）的患者，talquetamab也是优选方案。在CAR-T细胞采集后，使用GPRC5D靶向双抗作为桥接治疗可能提升后续BCMA靶向CAR-T疗法的疗效。
CAR-T细胞疗法：优化疗效的实践考量
1.早期转诊与规划
CAR-T细胞疗法是一种成本高昂且产能有限的治疗方式，对医疗系统构成挑战，因此患者筛选至关重要（图2）。由于生产档期有限且保险审批或CAR-T制备可能耗时较长，潜在适合CAR-T治疗的患者应尽早转诊至CAR-T中心，以评估资格并讨论治疗方案。所有患者均需接受HIV、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒检测。对于老年患者或有心肺疾病症状的患者，应在CAR-T评估时考虑进行心肺功能检查。
患者应在首次出现生化进展或疗效不足时直接转诊，以便规划T细胞单采并讨论最佳桥接治疗。低肿瘤负荷患者接受CAR-T治疗可提高疗效并降低严重毒性风险（图2）。高肿瘤负荷也是伊德卡仑赛（ide-cel）制备成功率较低的预测因素。
图2：优化CAR-T细胞治疗疗效与安全性的实践考量
单采前的CAR-HEMATOTOX评分（一种风险分层工具，涵盖造血储备标志物如血小板计数、血红蛋白、绝对中性粒细胞计数，以及基线炎症指标如C反应蛋白和铁蛋白）可用于预测疗效、毒性（如感染、ICANS、血细胞减少）及非复发死亡率（表3和表4）。这些信息可用于患者咨询与筛选，并通过识别可调控风险因素（如优化桥接治疗以减轻肿瘤负荷及肿瘤相关炎症的负面影响）来改善预后。
表3：CAR-HEMATOTOX评分系统
表4：单采前CAR-HEMATOTOX评分
2.早期使用CAR-T细胞疗法
早期应用CAR-T疗法可能减少长期血细胞减少等不良事件。在疾病早期使用CAR-T疗效更佳，可能归因于T细胞功能更优、桥接治疗选择更灵活以及肿瘤基因组复杂性较低。两项独立试验的对比显示：
1.CARTITUDE-4研究（1-3线既往治疗）中，西他卡仑赛的微小残留病（MRD）阴性率（10⁻⁶阈值）达67.6%，30个月无进展生存率（PFS）为68.4%，总生存率（OS）为84.3%；
2.CARTITUDE-1研究（≥3线既往治疗）中，上述指标分别为40.2%、54.2%和68.0%。
此外，伊德卡仑赛在KarMMa-3研究（2-4线既往治疗）的中位PFS为13.8个月（95% CI 11.8–16.1），优于KarMMa研究（≥3线）的8.8个月（95% CI 5.6–11.6）。
因此，CAR-T治疗应考虑在疾病早期使用，尤其适用于高危细胞遗传学、功能性高危疾病（早期复发）或来那度胺与CD38抗体难治性复发患者。随着新诊断患者普遍接受四药联合方案，首次复发时三药暴露或三药难治的患者比例显著增加。然而，既往未接受CD38抗体治疗的患者在首次复发后仍可能受益于达雷妥尤单抗或伊沙妥昔单抗联合治疗，后续再考虑CAR-T疗法。对于既往接受过固定疗程CD38抗体治疗且治疗期间未进展、CD38抗体停药间隔较长的患者，此类联合方案同样值得考虑。
3.避免在T细胞单采前使用影响T细胞功能的药物
对于拟接受CAR-T细胞治疗的患者，应避免在单采前使用可能影响CAR-T细胞制备或输注后临床疗效的抗骨髓瘤药物。
4.双特异性抗体
越来越多的证据表明，T细胞单采前应避免使用双特异性抗体，因其会降低CAR-T细胞制备成功率并影响输注后疗效。研究显示，单采前接受过靶向BCMA或GPRC5D双抗治疗的患者，CAR-T细胞制备失败或产品不合格（即未达到预设标准）的风险显著增加（25%-40%）。一项2025年的研究表明，即使单采前仅接受少量双抗治疗（中位数3次），产品不合格率仍高达40%，而其他疗法的不合格率仅为9.5%，这可能导致需要重新单采并延长从单采到CAR-T输注的时间。产品不合格的原因包括CAR-T细胞在制备过程中增殖不足或IFNγ活性检测不达标。
临床前实验也证实，暴露于双抗的T细胞在CAR-T生成过程中扩增能力和转导效率降低，且最终产物对骨髓瘤细胞的杀伤能力减弱。体外研究中，teclistamab和talquetamab均表现出类似效应，提示双抗的负面影响与靶点无关。
临床数据显示，既往接受双抗治疗的患者，BCMA靶向CAR-T疗法的疗效显著受损。例如，CARTITUDE-2研究C队列中，既往接受BCMA靶向双抗治疗的患者使用西他卡仑赛后，中位无进展生存期仅5.3个月（95% CI 0.6-不可估计）。尽管需进一步研究，但部分证据表明，采用不同作用机制的替代疗法延长BCMA靶向治疗的间隔（>6个月）可能改善后续CAR-T疗效。
综上，为避免损害T细胞功能，单采前应避免使用双抗。现有数据建议CAR-T候选患者需有6个月的双抗洗脱期，但需注意避免因等待CAR-T而选择次优治疗。
5.贝兰他单抗马福丁（Belamaf）
小规模研究显示，既往使用belamaf会削弱BCMA靶向CAR-T的疗效，可能与部分患者出现BCMA丢失有关。因此，BCMA靶向CAR-T治疗前应避免使用belamaf。初步证据提示，belamaf停药间隔超过6个月可减轻其对后续CAR-T的负面影响。
6.其他抗骨髓瘤药物
近期使用CD38靶向抗体、免疫调节药物或elotuzumab对伊德卡仑赛的疗效呈中性或有利影响。但烷化剂（如环磷酰胺或苯达莫司汀）、蛋白酶体抑制剂或拓扑异构酶抑制剂短期洗脱后，伊德卡仑赛的无进展生存期较差，可能与这些药物降低T细胞数量或诱导T细胞衰老有关。末次给药后，T细胞减少可持续长达9个月（烷化剂或蛋白酶体抑制剂治疗者单采时的淋巴细胞计数显著低于停药≥9个月者）。
既往大剂量马法兰联合自体造血干细胞移植（HSCT）会显著降低伊德卡仑赛的完全缓解率和无进展生存期，但不影响西他卡仑赛的疗效。近期接受自体HSCT的患者单采标本中初始T细胞较少且衰老T细胞比例较高。
目前关于不同抗骨髓瘤药物最佳洗脱期的数据有限，但现有证据建议烷化剂需考虑3-6个月洗脱（具体可能取决于累计剂量）。对于未来可能符合CAR-T条件的患者，可探索在长期暴露于损害T细胞功能的药物前提前采集T细胞。
在CAR-T细胞输注前的桥接治疗 从T细胞采集到完成生产及后续质量控制可能需要8至12周，这对于疾病快速进展的患者尤为棘手。KarMMa研究中，分别有8.6%（KarMMa）和9.6%（KarMMa-3）的患者在完成白细胞分离术后未接受ide-cel输注；而在CARTITUDE研究中，这一比例分别为14.2%（CARTITUDE-1）和5.8%（CARTITUDE-4），主要原因是疾病进展或相关死亡。真实世界研究显示，约10%的患者因输注前死亡、疾病进展导致的临床恶化或生产失败等原因未能接受CAR-T细胞输注。 桥接治疗（即在白细胞分离术与CAR-T细胞输注间进行的治疗）对于控制多发性骨髓瘤在CAR-T细胞生产期间的进展至关重要。约75%-88%的经重度预处理患者需要桥接治疗。 越来越多的证据表明，通过桥接治疗维持或降低肿瘤负荷可能改善CAR-T细胞输注后的临床结局。桥接治疗还能降低CAR-T细胞相关毒性风险，包括严重细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。例如，CARTITUDE-4中帕金森样症状发生率（0.6%）显著低于CARTITUDE-1（6.2%），这可能与前者采用了更有效的桥接治疗策略有关。 通过桥接治疗减少CAR-T细胞生产期间的肿瘤负荷还可能提升疗效。KarMMa研究中，桥接治疗后肿瘤得到控制且输注时负荷较低的患者结局优于高负荷患者。KarMMa-3数据显示，对桥接治疗有反应（肿瘤负荷降低≥25%）的患者中位无进展生存期达20.7个月，显著优于疾病稳定（15.1个月）或进展（6.9个月）的患者。CARTITUDE-4研究同样证实，桥接治疗有效者的无进展生存期（未达到）优于无效者（19.2个月）。 德国一项回顾性研究显示，CAR-T细胞输注后的无进展生存期与桥接治疗深度显著相关：达到完全缓解的患者中位生存期未达到，部分缓解/非常好的部分缓解者为10个月，而缓解不足部分缓解者仅6个月。另一项大型回顾性研究也表明，对桥接治疗有反应的患者生存结局更优。这些数据共同强调了优化桥接治疗对CAR-T细胞输注前疾病控制的重要性。
1.桥接治疗的类型 桥接治疗通常在短期内（1-2个周期）进行，需在疗效和安全性之间取得平衡，通常采用多药联合全身治疗或放疗。方案选择取决于患者特征、疾病特点、既往治疗史及耐药情况。如有可能，建议使用患者既往未用过的药物，但应避免使用靶向BCMA的药物。由于毒性（如严重血细胞减少和感染）与疾病进展一样是导致患者完成单采后无法接受CAR-T细胞输注的重要原因，因此需预防不良事件。
多项回顾性研究表明，桥接治疗的类型可能影响CAR-T细胞输注后的安全性。基于双特异性抗体的桥接治疗相比其他方案，细胞因子释放综合征（CRS）发生率更低（50% vs 81%）。一项研究发现，含塞利尼索的桥接治疗方案≥2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率（38%）显著高于其他方案（烷化剂9%、蛋白酶体抑制剂组合0%、免疫调节药物或抗体组合17%），这可能与塞利尼索的血脑屏障穿透能力有关。 2024年研究显示，对于计划接受BCMA靶向CAR-T细胞治疗的三线暴露多发性骨髓瘤患者，GPRC5D靶向双特异性抗体可作为桥接治疗选择。一项回顾性研究中，77例患者接受talquetamab桥接治疗（其中65例后续接受CAR-T输注），中位治疗26天后总缓解率（ORR）达62%（48/77），且talquetamab与CAR-T的毒性均以低级别为主。多项小规模研究也显示，talquetamab桥接治疗可使83%-89%患者肿瘤负荷降低，且CAR-T输注后缓解持久。尽管CRS常见，但无患者因talquetamab治疗并发症延误CAR-T治疗，输注后也未出现意外安全性问题。目前尚无数据表明GPRC5D靶向双抗桥接治疗是否会影响后续同靶点或不同靶点治疗（如诱导功能性抗原丢失），因此此类方案需个体化决策。 BCMA靶向双抗作为桥接治疗的作用尚不明确。一项回顾性研究显示，在52例接受BCMA CAR-T（cilta-cel或ide-cel）治疗的患者中，BCMA/GPRC5D双抗桥接治疗的缓解率（10/10，100%）优于化疗、抗CD38抗体方案或含elotuzumab方案（19/42，45%），且双抗组无进展生存期（未达到 vs 9个月）更长，但样本量不足限制了两类双抗的疗效比较。需注意的是，BCMA靶向双抗可能导致BCMA表达下调、突变或抗原掩蔽，从而影响后续BCMA CAR-T疗效，因此talquetamab可能是更优选择。 GPRC5D靶向双抗可作为其他挽救治疗失败患者的有效桥接方案，但应避免在T细胞单采前直接使用，以免影响CAR-T细胞生产及疗效。 2.放疗 小规模队列研究表明，放疗可安全有效地作为多发性骨髓瘤桥接治疗的一部分，尤其适用于骨旁或髓外浆细胞瘤患者。这类患者接受CAR-T治疗的预后较差，尤其是存在血行播散的髓外病变时。
3.淋巴清除化疗 CAR-T治疗前的淋巴清除化疗是关键环节，可优化免疫和细胞因子环境以促进CAR-T细胞扩增，减少抗CAR免疫反应并延长其存续时间。多发性骨髓瘤患者通常采用氟达拉滨联合环磷酰胺方案。 LEGEND-2研究评估了LCAR-B38M（与cilta-cel相同CAR结构）在复发难治性多发性骨髓瘤中的疗效。74例患者中，89%接受单药环磷酰胺（300 mg/m²×3天）淋巴清除，11%接受氟达拉滨（25 mg/m²×3天）联合环磷酰胺（250 mg/m²×3天）。尽管两组缓解率和CAR-T峰值相近，但联合方案组缓解持续时间更长。LEGEND-2中较少使用联合方案，可能部分解释了其无进展生存期（18.0个月）低于CARTITUDE-1研究（34.9个月）的原因，尽管前者患者既往治疗负担更轻。类似地，在B细胞淋巴瘤中，氟达拉滨联合环磷酰胺相比单药环磷酰胺能降低抗CAR免疫反应、增强CAR-T扩增与存续并提高缓解率。
4.肾功能不全患者的淋巴清除化疗 批准ide-cel和cilta-cel的关键临床研究均排除了肾功能不全患者（肌酐清除率<40-45 mL/min）。但真实世界证据表明，CAR-T细胞治疗对严重肾功能不全（包括需血液透析）患者仍可行，其疗效、CRS及神经毒性发生率与肾功能正常患者相似，但短期高级别血细胞减少和住院时间延长的风险更高。 由于氟达拉滨40%经肾脏排泄，肌酐清除率30-70 mL/min的患者需减量至24 mg/m²以避免肾毒性。目前尚无肌酐清除率<30 mL/min患者的剂量推荐。严重肾功能不全患者可单用环磷酰胺（仅10-20%经肾排泄）或联合减量氟达拉滨。部分证据显示此类患者可能受益于苯达莫司汀：真实世界研究发现，苯达莫司汀作为淋巴清除方案时，CAR-T细胞扩增、缓解率和无进展生存期与氟达拉滨+环磷酰胺相当，且中性粒细胞绝对值谷值更高、输血需求更低。综合来看，苯达莫司汀（90 mg/m²连续2天）可考虑用于氟达拉滨和环磷酰胺禁忌（如肾功能不全）患者，或老年、造血储备较差等合并症患者。 双特异性抗体：优化疗效的实践考量
1.早期转诊与规划
及时转诊患者有助于在疾病早期识别高支持治疗需求者，从而优化双特异性抗体治疗。例如，基线多克隆IgG水平较低（<4 g/L）的患者可能受益于治疗前启动免疫球蛋白补充。筛查感染性疾病并尽早启动预防性治疗（如慢性或既往HBV感染者使用恩替卡韦预防再激活）也至关重要。提前规划可讨论阶梯递增给药（step-up dosing）的最佳实施场景（住院 vs 门诊，是否联用预防性托珠单抗）。
2.肿瘤负荷的影响
临床前及临床研究显示，双特异性抗体在高肿瘤负荷环境下疗效较差，可能与效应T细胞-靶细胞比例失衡及T细胞因过度激活而耗竭有关。高负荷疾病常伴随高水平可溶性BCMA，后者会中和BCMA靶向双抗的活性。因此，患者可能在生化复发期（肿瘤负荷仍较低时）更早启动治疗获益，而非等待临床复发。但部分患者复发时已存在高肿瘤负荷或髓外浆细胞瘤，预后较差。对此类高危患者可考虑减瘤化疗：骨髓瘤小鼠模型证实减瘤能增强双抗疗效并预防T细胞耗竭；回顾性研究也显示，BCMA双抗治疗前接受减瘤化疗（多数1个周期）的36例髓外病变或高负荷患者缓解率高且中位无进展生存期达9.4个月。对于大体积浆细胞瘤患者，放疗可通过缩小肿瘤和诱导炎症改善T细胞募集。
3.双特异性抗体的早期使用
目前EMA批准双特异性抗体用于三线及以上复发患者，FDA则批准用于四线及以上治疗。我们建议符合条件的患者尽早使用双抗，因早期治疗与更长缓解持续时间及更深缓解相关。例如：
1.MajesTEC-1（teclistamab）研究中，≤3线治疗患者中位无进展生存期21.7个月，＞3线者仅9.7个月；
2.MagnetisMM-3（elranatamab）和真实世界研究同样显示早期治疗无进展生存期更优；
3.MonumenTAL-1（talquetamab 0.8 mg/kg每2周）中，≤4线治疗患者中位无进展生存期17.8个月，＞4线者8.5个月。
随着治疗线数增加，患者脱落率上升，凸显了在疾病早期引入高效低毒新疗法的必要性。
4.肾功能不全患者的应用
尽管双抗关键临床研究排除了肌酐清除率<30-40 mL/min的患者，但真实世界证据表明，双抗治疗在严重肾功能不全（包括血液透析）患者中可行且未出现预期外副作用。由于双抗不经肾脏清除，无需调整剂量。
5.避免使用对靶抗原或T细胞功能有负面影响的药物
尽管可以序贯使用不同BCMA靶向疗法，但既往BCMA靶向治疗会缩短BCMA双特异性抗体的缓解持续时间。这种影响在既往接受过贝兰单抗（belamaf）治疗的患者中可能比接受过BCMA CAR-T细胞治疗的患者更显著。此外，BCMA双抗的启动时机与末次BCMA靶向治疗的间隔可能影响疗效：BCMA靶向治疗间隔超过9个月的患者无进展生存期更优。而GPRC5D靶向双抗的疗效不受既往BCMA CAR-T或贝兰单抗治疗的影响。
近期使用烷化剂、蛋白酶体抑制剂或拓扑异构酶抑制剂可能对T细胞数量和质量产生负面影响，但目前尚不清楚这些药物是否会损害双特异性抗体治疗的临床结局。
结论与未来展望
T细胞免疫疗法正在改变复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗模式。本文基于现有证据提出了优化治疗安全性与疗效的建议，但仍需更多研究指导T细胞免疫疗法的序贯应用（当前建议主要来自小规模异质性队列研究），并需明确影响T细胞功能的药物最佳洗脱期及其累积剂量对结局的影响。
尽管双特异性抗体已可及，但CAR-T疗法仍面临制备复杂、产能限制导致的漫长等待期和高成本等壁垒。学术机构开发的CAR-T产品和快速制备平台可能缩短生产时间、降低成本。相较于体外制备，体内生成CAR-T细胞（通过即用型病毒或纳米颗粒载体在患者体内直接生成）具有更快、更经济的潜力，目前多项1期临床试验正在探索该技术。此外，同种异体CAR-T疗法无需单采和等待制备，可提高可及性，但存在因宿主排斥和基因编辑导致的细胞存续时间较短问题，目前ALLO-715等产品正在临床试验中评估。联合治疗策略有望取得突破：
1.双抗联合疗法：与CD38抗体（清除免疫抑制细胞）或免疫调节剂（增强T细胞功能）联用的早期结果良好；
2.CAR-T维持治疗：联合免疫调节药物、双抗或CD38抗体可能提升疗效；
3.双靶点策略：通过同时靶向两个肿瘤抗原（如双特异性抗体组合、三特异性抗体或双靶点CAR-T）可减少抗原逃逸，相关临床试验正在进行。
基于在重度经治患者中的显著活性，T细胞免疫疗法正逐步前移至新诊断骨髓瘤甚至冒烟型骨髓瘤的治疗。多项大型3期研究正在评估CAR-T用于新诊断患者，而双抗作为诱导方案或自体移植后维持治疗的早期数据显示MRD阴性率接近100%。这些创新策略有望进一步提升骨髓瘤患者的生存预后。
参考文献：van de Donk NWCJ, Moreau P, San-Miguel JF, el at. Optimising T-cell immunotherapy in patients with multiple myeloma: practical considerations from the European Myeloma Network. Lancet Haematol. 2025 Jun 25:S2352-3026(25)00117-6. 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。
| 
发表于 2025-7-14 11:46:21
