合并 COVID-19 的血液病患者治疗怎么选？权威指南来了！

MM资料室

本文来源：丁香园血液时间 骨髓瘤之家引用的目的是为了进行骨髓瘤相关科普知识宣传。如无意中侵犯了您的权益，请联系我们，我们将予以删除。

引言

既往报道显示，合并 COVID-19 的血液肿瘤患者体能状况往往更加虚弱，面临更高的免疫系统缺陷风险与更差的临床预后。自  2021 年以来，欧洲白血病感染会议（ECIL）已先后发布两版针对血液系统恶性肿瘤（HM）患者、造血干细胞移植（HCT）患者及其他接受免疫治疗患者 COVID-19 相关管理专项建议[1-2]。2024 年 9 月，第 10 届 ECIL（ECIL-10）针对血液肿瘤患者和接受细胞治疗的患者在 COVID-19 感染风险、合并 COVID-19 的治疗原则等方面更新了推荐内容。

2025 年 6 月，Leukemia 期刊在线发表了血液肿瘤及细胞治疗患者的 COVID-19 相关管理建议[3]，「丁香园血液时间」对此进行了全面梳理与深度总结，旨在与诸位读者一同学习进步。

图 1. 研究发表[3]

ECIL-10 关于 COVID-19 管理指南更新方法：文献检索、纳入标准与证据分级体系

2024 年，ECIL 科学委员会组建了 COVID-19 专家工作组。本次更新所检索的文献限定在 2022 年 10 月至 2024 年 9 月期间，检索平台为 PubMed，关键词包括：COVID-19 与血液学、淋巴增殖性和 / 或骨髓增殖性疾病、干细胞移植、CAR-T 细胞治疗、SARS-CoV-2/COVID-19 诊断、流行病学、治疗及疫苗接种。证据质量与推荐强度的分级采用欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID）制定的标准。

表 1. ESCMID 循证医学分级体系

ECIL-10 关于 COVID-19 的预防、诊断、疫苗接种及治疗的更新建议

01

定义

SARS-CoV-2 感染可无症状，也可表现为轻中度呼吸道疾病，甚至危及生命的重症，其临床表现取决于患者的风险因素、合并症及免疫接种状态，并由此决定不同医疗干预措施的选择。据此，SARS-CoV-2 感染的定义为检测证实存在病毒复制，而 COVID-19 则需检测阳性并伴有相符的临床体征和 / 或症状。

02

预防（建议 1-7）

SARS-CoV-2 主要通过感染者呼吸道分泌物（如咳嗽、打喷嚏、说话、呼吸时产生的飞沫或气溶胶颗粒）传播，也可通过被污染的手和表面接触传播。针对HM患者，预防感染需落实以下措施：强化手部卫生、佩戴外科口罩或 FFP2 口罩、实施单间隔离，并避免正压病房以防院内扩散。

对于中重度COVID-19患者，建议推迟强化化疗或细胞治疗至少 14 天，或待症状显著改善，以降低下呼吸道感染及死亡风险。对于SARS-CoV-2感染或轻度COVID-19患者，当前较少建议推迟或撤回抗肿瘤治疗，因可通过暴露后预防、早期抗病毒干预或联合治疗等措施控制病情进展。

03

诊断（建议 8-28）

（1）核酸检测与病毒载量评估

核酸检测（NAAT）仍是诊断 SARS-CoV-2 感染的首选方法。其中，实时逆转录 PCR（RT-PCR）通常关注两个病毒基因（ORF），是诊断的主要手段。快速抗原检测（RAT）检测病毒核蛋白，特异性高但敏感性低于 NAAT，尤其在病毒载量（VL）较低时（CT>30）。鼻咽拭子（NPS）是 NAAT 和 RAT 的标准样本；鼻拭子、中鼻甲拭子、咽拭子和唾液等自采样本也可作为替代。

（2）病毒载量的临床意义

VL 的预测价值尚存争议。具体而言，Omicron 成为主导毒株前的研究显示，非住院患者诊断时 NPS 样本的 VL 不能预测 COVID-19 严重程度；而在住院患者中，基线血浆和呼吸道 VL 升高与肺外并发症风险、患者 90 天死亡率增加相关[4-6]。

表 2. ECIL-10 发布的 SARS-CoV-2 感染与 COVID-19 管理建议

03

疫苗接种（建议 29-49）

疫苗接种显著降低了普通人群及 HM 与 HCT 患者的 COVID-19 发病率、住院率、重症监护需求及死亡率。尽管自 COVID-19 大流行以来欧洲药品管理局（EMA）已批准多种技术路线的疫苗，但当前仅推荐 HM 与 HCT 患者接种三类疫苗：mRNA 疫苗（BNT162b2、MRNA-1273）及重组蛋白疫苗。

表 3. 欧洲药品管理局（EMA）批准的 COVID-19 疫苗

（1）在抗体应答率数据方面：

HM 患者：第 2 剂后 21%-87%，第 3 剂后 14%-96%，第 4 剂后 87%-100%；

HCT 患者：第 2 剂后 78%-94%，第 3 剂后 58%-90%；

CAR-T 患者：第 2 剂后 28%-36%，第 3 剂后 25%-40%。

（2）接种时机对提高疫苗效力至关重要，最佳接种时间为：

• 开始任何抗肿瘤治疗前 2-4 周。

• 低剂量化疗维持治疗期间、HCT 或 CAR-T 术后至少 3 个月。

• 抗 CD20 单克隆抗体治疗后 6 个月。

• T 细胞衔接抗体末次给药后 3-6 个月。

几乎所有 HM 患者在确诊治疗前，已通过感染 COVID-19 和 / 或接种疫苗获得一定免疫力。其中，混合免疫（自然感染 + 疫苗接种）可提供更高且更持久的再感染保护。无论既往感染或接种史，异基因 HCT 患者均建议重新进行基础疫苗接种。

（3）推荐mRNA疫苗方案：

三剂基础免疫（前两剂间隔 3 周，第三剂间隔 4-8 周），随后追加加强剂。此方案同样适用于 CAR-T 及双特异性抗体治疗患者。

第三剂后 2-6 个月接种第四剂有效且具有安全性，可提升抗体滴度，适用于 6 个月以上所有年龄段。

此外，HCT 患者疫苗应答强度受既往免疫状态、年龄、B 细胞清除治疗、免疫抑制程度及 CD4+ 细胞水平（<0.2×109/L）影响。

免疫功能受损者疫苗免疫力通常在 6 个月后快速减弱，需使用更新抗原疫苗，并建议每年接种一剂或多剂以加强疫苗以应对新变异株。

表 4. EMA 批准疫苗在欧洲国家的推荐接种方案

04

治疗（建议 50-54）

当前，可用于 COVID-19 的治疗药物包括：抗病毒药物、单克隆抗体、免疫调节剂、血液制品。

表 5. 欧美国家监管机构批准用于 COVID-19 的治疗药物概览

*监管机构包含：EMA，欧洲药品管理局；EU，欧洲联盟；FDA，美国食品药品监督管理局

（1）抗病毒药物

表 6. 全球范围内抗病毒药物及其适用范围

（2）单克隆抗体

目前，有两种新型抗 S 蛋白单克隆抗体获批用于 COVID-19 的一级预防。Pemivibart（4500 mg 静脉注射，每 3 个月一次）获 FDA 紧急使用授权，用于中重度免疫抑制的成人和儿童患者（>12 岁）的暴露前预防。Sipavibart（300 mg 肌肉注射，每 6 个月一次）则获 EMA 批准用于暴露前预防。

（3）恢复期血浆（CP）

高滴度多克隆中和抗体 CP 在多种实验性治疗中显示获益，包括：轻中度门诊患者的早期治疗；中重度住院患者的治疗；以及病毒持续脱落阻碍高强度化疗或细胞治疗重启时的治疗。此外，对接种疫苗的免疫抑制患者，在 COVID-19 诊断后 5 天内门诊输注 vax-plasma 联合标准治疗（包括抗病毒药物），与住院相对风险降低 65% 相关。

（4）糖皮质激素

在普通人群中，糖皮质激素（地塞米松 6 mg/天 × 10 天或甲泼尼龙 0.5-1 mg/kg/天 × 3-7 天）通过抑制全身炎症，可降低需氧住院患者的死亡率。然而，在不需氧支持的住院患者中，糖皮质激素与更高死亡率相关；对仅需鼻导管氧疗患者则无显著效果。在 Omicron 时代针对 HM 患者的回顾性多中心研究中证实了全身性糖皮质激素的负面影响，尤其当患者未同时接受抗病毒治疗时，地塞米松使用或可成为死亡相关风险因素[4-5]。

（5）免疫调节剂

当地塞米松不可及时获取或患者全身炎症加重时，可考虑加用免疫调节药物（如托珠单抗、巴瑞替尼），但在 Omicron 流行期使用减少。一项纳入 112 例需氧住院免疫抑制患者的回顾性研究显示，在标准治疗基础上加用托珠单抗或巴瑞替尼未能降低死亡率[6]。因此，考虑到其他机会性感染风险增加，在免疫抑制人群中应谨慎评估免疫调节剂的使用。

此外，补体系统过度激活（以 C5a 蛋白水平为标志）与 COVID-19 严重程度及死亡率相关。Vilobelimab（抗 C5a 单克隆抗体）已获 FDA 和 EMA 批准用于接受标准治疗（包括全身糖皮质激素）且需有创机械通气（IMV）（伴或不伴 ECMO，体外膜肺氧合）的 SARS-CoV-2 诱导急性呼吸窘迫综合症（ARDS）成人患者，但还需进一步临床研究验证其疗效。

总结

总的来说，ECIL-10 基于更新的循证医学证据，针对血液肿瘤及细胞治疗患者提出 COVID-19 管理建议，为全球临床实践提供重要参考。本次更新内容涵盖了预防、诊断、疫苗接种及治疗策略。自 COVID-19 大流行以来，通过感染控制、疫苗接种、抗病毒药物及支持治疗等综合措施，患者预后显著改善。

然而，尽管混合免疫可提供更为有效的保护，免疫功能受损患者仍面临较高感染风险，临床医生需注意优化接种时机、加强个体化抗病毒治疗，并谨慎使用免疫调节剂。因此，持续更新指南与加强临床研究是进一步降低风险、改善预后的关键。

参考文献

[1] Cesaro S, Ljungman P, Mikulska M, Hirsch HH, von Lilienfeld-Toal M, Cordonnier C, Meylan S, Mehra V, Styczynski J, Marchesi F, Besson C, Baldanti F, Masculano RC, Beutel G, Einsele H, Azoulay E, Maertens J, de la Camara R; ECIL 9; Pagano L. Recommendations for the management of COVID-19 in patients with haematological malignancies or haematopoietic cell transplantation, from the 2021 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 9). Leukemia. 2022 Jun;36(6):1467-1480. doi: 10.1038/s41375-022-01578-1.

[2] Cesaro S, Mikulska M, Hirsch HH, Styczynski J, Meylan S, Cordonnier C, Navarro D, von Lilienfeld-Toal M, Mehra V, Marchesi F, Besson C, Masculano RC, Beutel G, Einsele H, Maertens J, de la Camara R; ECIL 9; Ljungman P, Pagano L. Update of recommendations for the management of COVID-19 in patients with haematological malignancies, haematopoietic cell transplantation and CAR T therapy, from the 2022 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 9). Leukemia. 2023 Sep;37(9):1933-1938. doi: 10.1038/s41375-023-01938-5.

[3] Cesaro S, Ljungman P, Mikulska M, Hirsch HH, Navarro D, Cordonnier C, Mehra V, Styczynski J, Marchesi F, Pinana JL, Beutel G, Einsele H, Maertens J; ECIL-10; de la Camara R. Post-pandemic recommendations for the management of COVID-19 in patients with haematological malignancies or undergoing cellular therapy, from the European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-10). Leukemia. 2025 Sep;39(9):2061-2071. doi: 10.1038/s41375-025-02649-9.

[4] Fisher LH, Kee JJ, Liu A, Espinosa CM, Randhawa AK, Ludwig J, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in the Nasopharynx at Time of First Infection Among Unvaccinated Individuals: A Secondary Cross-Protocol Analysis of 4 Randomized Trials. JAMA Netw Open. 2024;7:e2412835.

[5] Jensen TO, Harper K, Gupta S, Liu ST, Dharan NJ, Baker JV, et al. Impact of Baseline SARS-CoV-2 Load in Plasma and Upper Airways on the Incidence of Acute Extrapulmonary Complications of COVID-19: A Multicentric, Prospective, Cohort Study. Clin Infect Dis. 2024;79:1394–403.

[6] Aggarwal NR, Nordwall J, Braun DL, Chung L, Coslet J, Der T, et al. Viral and host factors are associated with mortality in hospitalized patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2024;78:1490–503

[7] Piñana JL, Heras I, Aiello TF, García-Cadenas I, Vazquez L, Lopez-Jimenez J, et al. Remdesivir or Nirmatrelvir/Ritonavir Therapy for Omicron SARS-CoV-2 Infection in Hematological Patients and Cell Therapy Recipients. Viruses. 2023;15:2066.

[8] Aiello TF, Salmanton-Garcia J, Marchesi F, Weinbergerova B, Glenthoj A, Van Praet J, et al. Dexamethasone treatment for COVID-19 is related to increased mortality in hematologic malignancy patients: results from the EPICOVIDEHA registry. Haematologica. 2024;109:2693–2700.

[9] Goldstein A, Neuberger A, Darawsha YQ, Hussein K, Shafat T, Grupel D, et al. Clinical outcomes of immunomodulation therapy in immunocompromised patients with severe Covid-19 and high oxygen requirement. Sci Rep. 2024;14:16985.