本文来源：丰硕创投
骨髓瘤之家引用的目的是为了进行骨髓瘤相关药物讯息传播。如无意中侵犯了您的权益，请联系我们，我们将予以删除。
多发性骨髓瘤（MM）是仅次于DLBCL全球第二大的血液恶性肿瘤，全球患病人数达45万，我国患病人数达10.2万。继“药王”来那度胺、硼替佐米、达雷木单抗等重磅品种之后，多种创新疗法相继应用于MM的治疗，本文一一梳理，讨论它们未来的前景如何。
1、多发骨髓瘤治疗方案
2、MM创新药研发进展
3、中国MM创新药研发现状
1
多发骨髓瘤治疗方案
目前MM仍无法治愈，绝大部分患者治疗后经历复发，MM治疗的目标是获得深度缓解和持久的疾病控制，患者需要持续治疗。免疫调节药物（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和Anti-CD38mAb是MM治疗的三大基石药物，联合疗法则作为MM标准治疗方案。
NCCN推荐一线治疗方案为PI（“佐米”类）及/或IMiD（“度胺”类）及/或anti-CD38mAb联合地塞米松和化疗的组合用药，根据患者年龄、身体状况及疾病风险因素选择不同药物。针对复发/难治MM 患者，优先推荐与先前治疗作用机制不同的一线组合，并纳入其他治疗方案。
图1 多发性骨髓瘤治疗方案（来源：NCCN，丰硕创投整理）
2
MM创新药研发进展
MM治疗发展总体分为两个阶段，PI和IMiD两类药物的面世，改变了MM传统化疗格局，开创靶向免疫治疗时代。全球已有数十款针对MM的治疗的上市药物，除“度安”和“佐米”两大经典品种外，更多的创新药品种也不断涌现。
图2 多发性骨髓瘤的治疗药物发展（来源：资料1，丰硕创投整理）
根据Cortellis数据库统计，有关“Multiple myeloma”展开的临床试验共计2406项，美国临床试验数量达到1478项居首位，中国共160项排第七。目前MM的一线治疗格局中三大基石药物地位稳固，MM创新药则从复发/难治MM后线疗法向前线拓展，下文我们主要讨论靶向小分子、靶向生物药、CAR-T三类疗法在MM治疗中的研发情况。
图3 多发性骨髓瘤治疗临床常用药物（来源：FDA、CNCC，丰硕创投整理）
1）靶向小分子：后起新秀XPO1抑制剂Selinexor 德琪获其亚太区权益
MM靶向小分子除了靶向蛋白酶体“佐米”类药物外，研发所涉及的创新靶点包括HDAC、XPO1、BCL-2、MCL-1等，有两款上市药物帕比司他（Panobinostat）与Selinexor外，大部分处于临床研究阶段。
图4 R/R MM靶向小分子药物研发情况（来源：公开资料、Clinicaltrials，丰硕创投整理）
帕比司他是首个用于MM治疗的HDAC抑制剂，于2015年获批联合硼替佐米（BTZ）与地塞米松（DEX）用于曾接受PI、IMiD至少两种治疗方案的MM患者。但因为心脏缺血与心律失常等致死性副反应，附有FDA黑框警告。
Selinexor是核输出蛋白XPO1抑制剂药物，于2019年获批联合DEX用于至少四种治疗方案R/R MM患者，在2021年初再次被批准联合BTZ、DEX用于曾接受一次治疗的MM患者。在2020年底公布的临床结果中，Selinexor/BTZ/ DEX组相比于对照组mPFS指标获益（13.9 个月VS 9.5 个月；HR=0.7，95% CI: 0.53, 0.93）。常见SAEs为肺炎（14%）、败血症、腹泻与呕吐(均为4%)。Selinexor在两年的时间从五线药物跃入二线治疗队列，疗效好且是口服用药，未来前景不错。
BCL-2抑制剂维奈托克治疗MM进入临床后期，已被NCCN推荐用于治疗带有t（11；14）基因突变的R/R MM患者，此外亚盛医药的APG-2575也开展了两项MM临床研究。
2）靶向生物药：强生领跑CD38单抗，赛诺菲、天境紧跟其后
2015年，分别靶向CD38与SLAMF7的达雷木单抗与埃罗妥珠单抗两款靶向生物药相继获批，但达雷木单抗在MM市场的发展更为成功，因此MM抗体类研发集中在CD38这一靶点。2020年，第二款CD38mAb赛诺菲的Isatuximab获批上市。除单抗以外，ADC药物Blenrep、肽偶联药物（PDC）melflufen也在去年与今年相继获批末线治疗，双抗、重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）等都进入临床。
图5 R/R MM靶向生物药研发情况（来源：公开资料、Clinicaltrials，丰硕创投整理）
达雷木单抗凭借良好的疗效与安全性，目前共获批7个适应症涵盖MM的全线治疗。MM一线治疗目标是获得深度缓解和持久的疾病控制，在适合/不宜移植患者一线治疗中，D-VTd与D-VMP四药组合显著提高了临床收益，使达雷木单抗在一线治疗中崭露头角（临床数据参考CASSIOPEIA与ALCYONE研究）。而在R/R MM的后线治疗中，在103例曾治疗方案数中位数为4患者中，联合泊马度胺与DEX治疗CRR=59.2%，CR=14%，mDOR为13.6个月。
Isatuximab联合泊马度胺与DEX，在154例既往治疗中位数为3患者中相比对照组显著延长患者mPFS（11.53个月 vs 6.47个月；HR=0.596，95%CI:0.44，0.81，p=0.001），显著提高总缓释率（ORR：60% vs 35%，p＜0.0001），赛诺菲仍在推进Isatuximab的临床研究，联合其他标准疗法用于R/R MM或一线MM的治疗。
单抗TJ202是天境生物从MorphoSys公司引进的CD38单抗，从初步临床数据来看，其联合地塞米松治疗R/R MM，ORR=28%，mDOR=16.7个月；联用泊马度胺与DEX中，ORR=48%，mPFS=17.5个月，mDOR=16.6个月。
靶向生物药中，CD38单抗在MM治疗中获得了亮眼的成绩，达雷木单抗已经成为MM基石药物；Isatuximab紧随达雷木单抗，不断拓展临床联用方案与一线治疗；TJ202初步临床数据不错，若能按照预期于今年Q4递交NDA，国内MM市场是有竞争力的。
3）CAR-T细胞疗法：后线MM疗效瞩目，同质化竞争激烈
MM治疗药物目标是让患者获得更深层、更长期的缓解效益，细胞疗法以及轻松的实现这一目的。细胞治疗领域中以BCMA为靶点的CAR-T竞争十分激烈，今年3月蓝鸟与BMS共同开发的Abecma（BCMA-CAR-T）已经获批，传奇也已经向FDA递交BLA申请预计年底出结果，多款临床在研的BCMA-CAR-T公开的初步临床数据也十分亮眼。
图6 R/R MM细胞疗法研发情况（来源：Clinicaltrials，丰硕创投整理）
对比进展最快的3款BCMA-CAR-T疗法，其中传奇生物的Cilta-Cel的ORR与CR数据较好，但还未达到mDOR。CAR-T虽然疗效好但副作用较严重，Abecma带有黑框警告：CRS、NT、血细胞减少、噬血细胞淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征，可能危及生命。
图7 R/R MM细胞疗法临床疗效对比（来源：公司官网，丰硕创投整理）
4）小结：小分子、单抗不相上下，CAR-T成为“拦路虎”
在MM治疗药物领域中，单抗与小分子联合用药方案临床疗效接近，未来两者向前线疗法推进相对简单；而细胞疗法因价格昂贵、副作用较大，未来扩大临床应用还有很长的路要走，但短期在后线R/R MM具有竞争优势。并且CAR-T亮眼的临床数据一定程度上给MM赛道设立了一个很高的门槛，会让很多即将进入这一领域候选药物止步。
图8 CD38mAb、selinexor、CAR-T临床疗效对比（来源：FDA7&公司官网，丰硕创投整理）
3
中国MM创新药研发现状
2019年我国MM患病人数达10.2万，MM药物市场规模达到57亿元，且将于2030年增长至267亿元。遗憾的是我国MM创新药临床研究中，CAR-T疗法占据半壁江山，总体上仍以跟踪为主，创新性亟待提高。
原研泊马度胺尚未在国内上市，去年11月正大天晴首仿率先上市；今年7月卡非佐米在我国正式获批，百济与安进达成合作负责其中国商业化。未来一两年可能上市还包括：XPO1抑制剂Selinexor（德琪）、BCMA-CAR-T（传奇）、TJ202（天境生物）。
结语
MM领域虽然一线基石药物已经确立，但由于患者极易复发，对于新疗法的需求仍未被满足，创新药依旧有很多机会。伴随我国MM市场不断增长，各类创新疗法竞争号角开始吹响，后面便是临床疗效与适应症拓展速度之间的比拼。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
参考资料
1. Progress and Paradigms in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res.
| 
发表于 2021-9-30 10:43:53
