多发性骨髓瘤常用治疗药物和方案

MM资料室

第一部分内容参考自：血液益课堂

多发性骨髓瘤（mul-tiple myeloma, MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是第2位常见血液系统恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药包括新的蛋白酶体抑制剂、新的免疫调节剂、单克隆抗体以及细胞免疫治疗的出现，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，本文整理了MM常用药物和治疗方案，供大家交流学习。

一、多发性骨髓瘤的治疗药物

目前MM常用四大基石药物为：蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单抗类药物和糖皮质激素。此外还有传统细胞毒化疗药、各种小分子靶向药物。

蛋白酶体抑制剂（PIs）

蛋白酶体抑制剂通过阻断泛素蛋白酶体通路，扰乱蛋白酶体对胞内蛋白的正常降解，导致细胞周期停滞，促进细胞凋亡，抑制血管生成，继而发挥抗肿瘤作用。

PIs一般后缀为-zomib，命名为“某某佐米”，包括硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米、Marizomib、Oprozomib和Delanzomib[3]，卡非佐米尚未在国内上市（骨髓瘤之家注：本文发表于2020年2月，当时卡非佐米尚未上市，但2021年已经获批：凯洛斯®获批！多发性骨髓瘤治疗迎来又一重磅武器；关于卡非佐米，我们代表家人们问了李炳宗主任这12个问题），后三者目前尚在研发中。

免疫调节剂( IMiDs)

IMiDs具有免疫调节功能，主要通过抗血管生成、增强免疫细胞对MM细胞的免疫反应发挥抗肿瘤特性。

IMiDs的后缀为“-domide”，一般命名为“某某度胺”，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。

单抗类药物

近期研究发现，部分单克隆抗体可显著提高患者的缓解率和延长其生存时间，并且对复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)或新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)患者均有效。

单克隆抗体的分子比较大，难以进入细胞内，所以只能在细胞外或细胞表面发挥作用。这类药的名称一般都叫“某某单抗”。

目前较常见的单抗有两类：靶向于CD38的单克隆抗体（Daratumumab、Isatuximab、MOR202）和靶向于人信号淋巴细胞激活分子家族成员7的单克隆抗体（elotuzumab）。

糖皮质激素（GC）

糖皮质激素是MM联合化疗的主要药物，通过与糖皮质激素受体结合抑制骨髓瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。

GC类药物往往带“松”字，常见的GC有地塞米松、强的松、氢化可的松。

传统化疗类药物

在新药出现之前，一些传统化疗药物用于MM的治疗，包括：马法兰、环磷酰胺、阿糖胞苷、长春新碱、铂剂、依托泊苷等，这些药物现在和新药常常联合用于MM的治疗。

二、多发性骨髓瘤常见治疗方案

1. 按照药品数量

以上种类药品，在临床上可以联合使用，按照数量可以分为以下几类：

2. 按临床应用

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）对临床常用方案有以下推荐：

（1）新诊断多发性骨髓瘤的治疗

▪ SMM：暂不推荐治疗，高危冒烟型骨髓瘤可根据患者意愿进行综合考虑或进入临床试验。

▪ 多发性骨髓瘤如有CRAB或SLiM表现需要启动治疗。

▪ 诱导后主张早期序贯ASCT，对中高危的患者早期序贯ASCT意义更为重要。

▪ 不适合接受ASCT的患者如诱导方案有效，建议继续使用有效方案至最大疗效，随后进入维持阶段治疗。

▪ 维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，对于有高危因素的患者，主张用联合蛋白酶体抑制剂的方案进行维持治疗2年或以上。高危患者不可单独使用沙利度胺。来那度胺的维持治疗对细胞遗传学标危及中危患者获益更多。

适于移植患者的诱导治疗可选下述方案：

• 硼替佐米/地塞米松（Vd）

• 来那度胺/地塞米松（Rd）

• 来那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd）

• 硼替佐米/阿霉素/地塞米松（VAd）

• 硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCd）

• 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）

• 沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）

• 沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCd）

• 来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCd）

不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案：

• 马法兰/醋酸泼尼松/硼替佐米（VMP）

• 马法兰/醋酸泼尼松/沙利度胺（MPT）

• 达雷妥尤单抗/马法兰/醋酸泼尼松/硼替佐米（Dara-VMP）

• 达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松（DRd）

（2）复发多发性骨髓瘤的治疗

▪ 首次复发：治疗目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存（PFS）期。尽可能选用含蛋白酶体抑制剂（卡非佐米、伊沙佐米、硼替佐米）、免疫调节剂（泊马度胺、来那度胺）、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂（塞利尼索）等的3~4药联合化疗。再次获得PR及以上疗效且有冻存自体干细胞者，可进行挽救性ASCT。

▪ 多线复发：以提高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解。应考虑使用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂、细胞毒药物等的2~4药联合化疗。

▪ 侵袭/症状性复发与生化复发：侵袭性复发及症状性复发的患者应该启动治疗。对于无症状的生化复发患者，受累球蛋白上升速度缓慢，仅需观察，建议3个月随访1次；这些患者如果出现单克隆球蛋白增速加快（如3个月内增加1倍）时，才应该开始治疗。

▪ 复发后再诱导治疗方案选择原则见图1，建议换用不同作用机制的药物、或者新一代药物联合化疗。临床上应根据患者对来那度胺或硼替佐米的耐药性选择合适的联合化疗方案。对于伴有浆细胞瘤的复发患者，使用含细胞毒药物的多药联合方案。选择含达雷妥尤单抗治疗方案的患者，用药前应完成血型检测；与输血科充分沟通；输血科备案患者信息，如患者输血，需使用专用试剂配血。

▪ 再诱导治疗后，如果有效，建议持续治疗直至疾病进展或不可耐受的毒副作用。

复发患者可使用的方案：

首先推荐进入适合的临床试验，其余新药方案详见流程图（图1），尚可选用以下方案：

① 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）（临床试验、研究者发起的研究）。

② 地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米（dCEP±V）。

③ 地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT-PACE±V）。

④ 条件合适者进行自体或异基因造血干细胞移植。

（3）原发耐药多发性骨髓瘤的治疗

换用未使用过的新的多药联合方案治疗。如能获得PR及以上疗效，条件合适者应尽快行ASCT或者Allo-SCT；符合临床试验条件者，进入临床试验。