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免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS）是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的一种危及生命的并发症。尽管其死亡率很高，但由于与严重细胞因子释放综合征（CRS）在临床和实验室特征上存在重叠，IEC-HS仍未得到充分认识，导致诊断延迟和治疗管理欠佳。
《Chinese Medical Journal》近日发表综述，系统分析了IEC-HS的诊断、高危因素及管理，作者通过整合风险分层、早期诊断标准和个体化治疗方法，旨在改善IEC-HS患者的临床结局。全文约1.7万字，建议慢慢看。
引言
CAR-T疗法已经彻底改变了血液系统恶性肿瘤患者的治疗，在某些血液系统恶性肿瘤中实现长期完全缓解。随着CAR-T疗法的临床应用，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等常见毒副作用已受到广泛关注，并制定了管理和治疗策略。然而，作为一种严重的并发症，免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS）尚未得到足够重视，也缺乏相应的毒性管理策略。
IEC-HS是一种罕见但可能致命的疾病，表现为接受CAR-T治疗后免疫系统过度激活和高炎症状态。IEC-HS的发病机制尚不清楚，诊断标准众多，且难以与报告的CRS（尤其是高级别CRS）相区分，导致IEC-HS的发病率存在巨大差异，并产生了不同的IEC-HS治疗方法。
由于IEC-HS的高死亡率和多样化的临床表现，其早期识别、准确诊断、风险识别和有效治疗对提高患者生存率具有重要意义。因此，作者对IEC-HS的相关发病机制、诊断标准、发病率和治疗方案进行了回顾性总结。同时还讨论了文献中如何区分严重CRS与IEC-HS，并总结了IEC-HS的高危因素。
IEC-HS的发病机制
IEC-HS的发病机制尚不完全清楚，存在不同观点。大多数研究者将继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（sHLH）的发病机制归因于细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞功能障碍，特别是穿孔素介导的抗原呈递细胞凋亡缺陷，其驱动了持续的淋巴细胞活化、炎症细胞因子风暴和巨噬细胞过度活化。
在CAR-T治疗中，IEC-HS与CTL（包括CAR-T细胞）的失控扩增和急性NK细胞减少密切相关，后者损害对T细胞过度活化的抑制，导致不受控制的炎症。同时，证据也表明，通过持续的Toll样受体（TLR）信号传导导致的先天免疫过度激活可能代表另一种途径，小鼠模型已证明TLR激动剂可诱导HLH样表现。
区分IEC-HS的一个关键特征在于其独特的细胞因子谱，以IFN-γ、TNF-α和IL-1β为主，而非IL-6。这种细胞因子环境维持了一个涉及巨噬细胞活化和噬血现象的病理反馈回路。此外，CAR-T细胞通过接触依赖性CD40-CD40L与巨噬细胞的相互作用进一步加剧了这一过程。
关于原发性HLH（pHLH）与IEC-HS的区别，Wang等人总结认为，尽管两者都表现出相似的高炎症特征，但其致病起源不同。pHLH源于CTL和NK细胞功能的遗传缺陷，导致细胞毒性调节的内在失效。而IEC-HS是一种获得性的、治疗相关的综合征，如上所述，源于CAR-T和其他效应T细胞过度激活继发的细胞因子驱动的炎症。因此，pHLH代表一种遗传性免疫失调，而IEC-HS反映了一种继发的、治疗诱导的细胞因子风暴。
IEC-HS的诊断标准
当前IEC-HS的诊断标准
目前IEC-HS的诊断缺乏统一的标准，现有的常见诊断标准包括HLH-94、HLH-2004、H-score、Neelapu等人提出的诊断标准、Shah等人提出的诊断标准以及美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）最近提出的诊断标准（表1）。
值得一提的是，ASTCT标准没有规定血清铁蛋白浓度的任何数值阈值。然而在文献中，根据既往研究，ASTCT共识提出了按靶点区分的血清铁蛋白浓度参考值：对于CD19 CAR-T治疗，为>10,000 ng/mL；对于CD22 CAR-T治疗，为>100,000 ng/mL；对于B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T治疗，为在24小时内以≥100 μg/L的速率增加。
修改和扩展的诊断标准
在临床实践中，多项研究应用了现有诊断标准的修改版本，以提高在CAR-T治疗患者中的敏感性。例如，基于Neelapu等人提出的标准进行了修改：对于CRS患者，无论是活动期还是消退期，铁蛋白峰值应≥10,000 ng/mL，并且必须满足以下至少两个条件：肾毒性、肝毒性、缺氧、凝血功能障碍和/或骨髓穿刺/活检中的噬血现象。此外，学者还提出了基于Neelapu等人和Shah等人标准修改的诊断标准：对于CRS患者，铁蛋白峰值应≥100,000 ng/mL，并且必须满足以下至少两个条件：肝转氨酶水平≥3级或胆红素≥3级、肺部表现≥3级（如水肿或缺氧）、肾功能不全≥3级、凝血功能障碍和骨髓中的噬血现象。
IEC-HS严重程度分级系统
为了评估疾病的严重程度并选择适当的治疗方案，ASTCT共识首次引入了IEC-HS的分级（表2）。该分类为临床评估提供了结构化框架，并规范了各机构的严重程度报告。
IEC-HS相关的细胞因子谱
许多细胞因子都常可以在IEC-HS患者体内检测到，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-13（IL-13）、白细胞介素-15（IL-15）、白细胞介素-16（IL-16）、白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-18结合蛋白（IL-18BP）、白细胞介素-33（IL-33）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）等。这些细胞因子模式反映了持续的巨噬细胞和T细胞活化，并为基于细胞因子的诊断探索提供了生物学基础。
主要细胞因子的诊断意义
IFN-γ 在HLH的病理生理学中起着重要作用。一些研究发现，IFN-γ的过度产生是HLH出现血液学症状的原因，但其在HLH炎症症状出现中的作用可能不如促进血液学症状出现那么显著。
TNF-α 在许多炎症过程中升高，因此其过度产生可能导致非特异性炎症的出现。同时，TNF-α可能参与巨噬细胞的活化。
IL-18在HLH的发病机制中起核心作用。然而研究发现，单独的IL-18升高不足以引起HLH的发病。患有IL-18相关HLH易感疾病的患者可以长期保持非HLH状态，除非遇到感染触发因素。HLH感染触发因素（如EB病毒）可以诱导宿主细胞或免疫细胞上调IL-10的表达，甚至可以编码病毒IL-10的同源物。
IL-10 是体内重要的负性免疫调节因子，主要由活化的单核巨噬细胞、调节性T细胞（Treg）和Th细胞产生。它通过抑制促炎介质的释放、抗原呈递和吞噬作用发挥抗炎作用。因此，HLH患者中IL-10的高表达可能是一种代偿性增加。然而需要注意的是，一些研究指出，当IL-10和IL-18同时升高时，它们会驱动HLH的发生。
IL-2 由T细胞产生，刺激CTL和Treg。当IL-2被CD8+ T细胞过度消耗时，Treg的数量会减少，从而导致HLH炎症症状的出现和循环。
细胞因子检测的临床效用和局限性
细胞因子的检测可以辅助IEC-HS的诊断和病程判断。然而由于当前检测技术的限制，细胞因子检测结果的实时性较差，且IEC-HS进展迅速，因此临床实用性不理想。但是，随着检测技术的发展，将来使用细胞因子检测辅助诊断将是可行的。
此外，值得一提的是，通过检测细胞因子水平以及特定细胞因子之间的比值，可区分不同的HLH亚型。
IEC-HS发展的预测模型
鉴于IEC-HS病情危重、预后差、死亡率高，提前预测IEC-HS的发生很重药，学者已经提出了一些IEC-HS的预测模型。
Lichtenstein等人使用CRS第二天的IFN-γ水平和基线骨髓T:NK细胞比值来预测CRS患者发生IEC-HS的风险。Zu等人使用CRS第三天的纤维蛋白原水平和CRS第六天的乳酸脱氢酶（LDH）水平来预测CRS患者发生IEC-HS的风险。尽管两者的准确性、敏感性和特异性几乎相同，但考虑到细胞因子检测的时效性以及高级别CRS和IEC-HS的IFN-γ水平差异不大，后者可能具有更实际的临床应用价值。
严重CRS与IEC-HS的鉴别
报告的严重CRS和IEC-HS在许多方面存在重叠，如临床表现和实验室检查结果。在临床实践中，准确区分这两种情况并提供适当的治疗措施已成为一项挑战。数据驱动的分析描绘了报告的严重CRS与IEC-HS之间的诊断鉴别指标（图1），从而实现及时的靶向治疗。然而，准确的鉴别需要严格的临床专业知识和细致的疾病理解。
通过发病时间鉴别
许多学者发现报告的CRS和IEC-HS在发病时间上存在顺序关系。更具体地说，IEC-HS的发病通常晚于CRS。此外，CRS症状通常在IEC-HS发病前已消退或减轻。因此，一些学者观察到，IEC-HS的中位发病时间往往在CAR-T输注后14天，而CRS的中位发病时间在CAR-T输注后5-8天。
通过实验室指标鉴别
尽管报告的CRS和IEC-HS在许多实验室指标上存在重叠，但通过连续监测血清参数发现，IEC-HS患者的铁蛋白、LDH和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平显著高于严重CRS患者，且峰值出现的时间与IEC-HS的发病时间巧合。此外，IEC-HS患者的C反应蛋白（CRP）下降速度显著慢于严重CRS患者。
铁蛋白在IEC-HS患者和严重CRS患者中均迅速升高，但严重CRS患者的水平立即下降，而IEC-HS患者的水平在CRS发病后第9天至第12天持续上升。尽管如此，IEC-HS患者和CRS患者在治疗后期都保持了同样高的水平。此外，IEC-HS患者的铁蛋白峰值显著高于未发生IEC-HS的CRS患者（P < 0.0001）。
LDH和AST在严重CRS患者中仅轻微升高，而在IEC-HS患者中出现显著峰值。在治疗后期，LDH和AST均恢复正常范围。
报告的严重CRS和IEC-HS患者的CRP均迅速升高，在CRS发病后3-5天达到峰值。之后，严重CRS患者可迅速降至正常范围，但IEC-HS患者的下降速度较慢。
通过细胞因子鉴别
尽管文献中严重CRS和IEC-HS患者的细胞因子谱高度重叠，但在连续检测和动态观察下，仍有少数细胞因子显示出差异。
报告的严重CRS和IEC-HS患者的IFN-γ升高速度相似。然而，IEC-HS患者的IFN-γ峰值持续多天，而严重CRS患者的IFN-γ在达到峰值后迅速消退。
在IEC-HS活动期，IFN-γ、颗粒酶B、IL-12、IL-1α、IL-1β、IL-1受体、IL-10、IL-33和CD40配体（CD40L）的水平显著升高，而在轻度和重度CRS中它们相似，且均低于IEC-HS的水平。
趋化因子方面，IEC-HS与大多数趋化因子（如CCL2、CCL11、CCL20、CXCL1和CXCL10）水平升高相关。相比之下，CRS患者主要表现为CCL5水平升高。
生长因子方面，成纤维细胞生长因子（FGF）和血管上皮生长因子（VEGF）在IEC-HS患者中显著增加。
IEC-HS的发病率
由于IEC-HS的诊断标准不统一，并且越来越多的靶向不同抗原的CAR-T细胞被开发出来，不同研究中IEC-HS的发病率差异很大（图2）。
部分数据库中报告的IEC-HS发病率相对较低。由于存在大量诊断重叠，当前的临床实践常将IEC-HS患者归类为高级别CRS病例。这些患者表现出典型的CRS生物标志物，包括显著升高的铁蛋白、CRP和可溶性IL-2受体（sIL-2R）水平，以及与传统CRS模式相似的临床表现。这种诊断混淆可能导致了IEC-HS作为一个独特实体未被充分认识，并因此在其流行病学数据中被低估。
一项分析2017年1月1日至2021年12月31日FDA不良事件报告系统（FAERS）数据的研究发现，IEC-HS的发病率为2.7%。同时，另一项截至2022年3月3日的FAERS数据分析发现，IEC-HS的总体发病率约为2%，范围从1.6%到2.8%（AxiCel为1.7%，Brexu-Cel为1.6%，Tisa-Cel为2.5%，Liso-Cel为2.8%）。此外，一项对2017年至2021年Vizient临床数据库数据的研究发现，IEC-HS的发病率为1.27%。另外，一项对欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）24个国家114个中心的调查发现，IEC-HS的估计发病率为3.48%。
与数据库中的数据相比，随着学术界对IEC-HS的逐渐关注和重视，除了HLH-2004标准外，也有许多新的诊断标准不断被制定。部分采用新的明确诊断标准的研究中IEC-HS的发病率远高于早期数据库中的发病率，可能表明IEC-HS的真实发病率并不像以前认为的那么低。
不同诊断标准下IEC-HS的发病率差异
Neelapu等人和Shah等人提出的标准
Shah等人提出的诊断标准是从Neelapu等人原始框架派生出的修改版本，因此与其原始系统一起分析。现有数据的综合显示，当应用于相同的临床人群时，两种分类系统的发病率相当。
在一项靶向CD19并采用Shah等人标准的研究中，IEC-HS的发病率为14.8%（4/27）。此外，在之前提到的两项研究之一中，靶向CD19并采用基于Neelapu等人标准的修改标准，IEC-HS的发病率为14.1%（26/185）。但需要注意的是，该文的研究对象是儿童和年轻人。
在Shah等人的研究中，使用他们自己提出的标准靶向CD22，IEC-HS的发病率为32.8%（19/58）。同时，在之前提到的另一项研究中，靶向CD22并采用结合Neelapu等人和Shah等人标准修改的标准，IEC-HS的发病率为35.6%（21/59）。
对于BCMA靶点，一项使用Neelapu等人标准的研究报告IEC-HS的发病率为20.2%（20/99）。
ASTCT标准
由于ASTCT提出的诊断标准在2023年才发布，目前使用ASTCT标准的研究文章相对较少。在一项靶向CD22并采用ASTCT标准的研究中，IEC-HS的发病率为19%（3/16）。
可以看出，当靶向CD22时，使用ASTCT标准的IEC-HS发病率低于使用Neelapu等人和Shah等人标准。这也表明在不同的诊断标准下，IEC-HS的发病率是不同的。
不同靶点治疗后IEC-HS的发病率差异
CD19
在一篇未指定诊断标准且以CD19为靶点的文章中，IEC-HS的发病率为12.8%（5/39）。除此之外，如上所述，使用Neelapu等人]和Shah等人提出的各种标准，CD19靶向治疗后IEC-HS的发病率在14.1-14.8%范围内。
CD22
如上所述，在Shah等人以CD22为靶点并使用Shah等人标准的研究中，IEC-HS的发病率为32.8%（19/58）。在另一项靶向CD22的研究中，结合使用Neelapu等人和Shah等人标准的修改版本，IEC-HS的发病率为35.6%（21/59）。此外，在一篇靶向CD22并采用ASTCT标准的文章中，IEC-HS的发病率为19%（3/16）。
BCMA
如前所述，在一篇靶向BCMA并采用Neelapu等人标准的文章中，IEC-HS的发病率为20.2%（20/99）。
可以发现，即使使用相同的标准，不同靶点治疗后的发病率也不同。CD22靶点治疗后IEC-HS的发病率最高，一些学者推测这可能与某些情况下树突状细胞表达CD22有关，但目前尚不清楚CD22靶点发病率最高的明确原因。
不同产品的发病率差异
FDA已批准七种CAR-T治疗产品上市。通过回顾相关研究和产品说明书，可以看出这些产品的发病率各不相同（图3）。
IEC-HS的高危因素
IEC-HS是一种预后极差、发病机制多因素的临床综合征。识别和系统表征其危险因素具有重要的临床意义，可以实现早期发现、预防性干预和及时的治疗管理。通过多变量分析建立综合风险分层模型，临床医生可以利用循证预后工具优化患者的生存率和生活质量。
ASTCT共识指出，可能影响IEC-HS发展的因素包括患者特征、疾病特异性因素和免疫效应细胞相关（IEC相关）因素。患者特征包括基线炎症水平、免疫抑制状态、血细胞减少和遗传易感性；疾病特异性因素包括肿瘤负荷、肿瘤细胞增殖动力学和免疫抵抗机制；IEC相关因素涵盖抗原靶点、CAR-T细胞的构建、共刺激分子的选择、T细胞筛选和细胞剂量。然而需要特别指出的是，目前没有直接证据支持上述某些因素是否是IEC-HS发生的高危因素。
患者特征
个体差异在IEC-HS的发生中起关键作用。一系列患者特征，如基线炎症水平和NK细胞计数，可能显著影响个体对IEC-HS的易感性。具体而言，那些具有基线促炎状态和低NK细胞计数的人被认为有发生IEC-HS的高风险（图4）。这些特征表明，在临床实践中，需要对这些特定的患者群体进行更详细的监测和管理，以便及时识别和干预，这可能降低IEC-HS的发生率和严重程度。
基线炎症
基线促炎状态是患者接受CAR-T治疗后发生毒性事件的重要危险因素，通过基线促炎状态可以识别CAR-T治疗后发生严重毒性风险最高的患者。进一步研究发现，在高级别CRS患者中，与未发生IEC-HS的患者相比，进展为IEC-HS的患者在CAR-T细胞输注前血液中的炎症标志物（如CRP）水平显著更高（P = 0.0494），这强调了炎症标志物在预测IEC-HS风险中的潜在作用。此外，由于IL-6可以抑制CD8+ T细胞的效应分化和IFN-γ的释放，一些学者认为使用托珠单抗（抗IL-6受体）治疗CRS不能预防IEC-HS的发生。相反，由于细胞毒性放大，它可能导致更多的肿瘤细胞焦亡和病理性炎症小体活化，产生促炎状态并促进IEC-HS的发展。以上所有都说明基线促炎状态是IEC-HS发生的高危因素。
低NK细胞计数
继发性HLH患者的NK细胞数量往往较低。作为继发性HLH的一种亚型，IEC-HS患者的NK细胞数量也显示减少。研究表明，在CAR-T治疗前，随后发生IEC-HS的患者骨髓中的T细胞与NK细胞比值（T:NK）显著高于未发生IEC-HS的患者。随后的观察表明，CAR-T治疗后，IEC-HS患者骨髓中的T:NK比值以及CAR-T细胞与NK细胞比值（CAR-T:NK）相对于无IEC-HS的患者持续升高。
NK细胞在调节T细胞的免疫反应中起着类似于变阻器的作用。已有研究发现，NK细胞可以抑制CD8+ T细胞的过度活化，这意味着当NK细胞功能被抑制或其数量耗尽时，可能导致CD8+ T细胞介导的免疫反应过度增强。此外，还发现发生IEC-HS的患者在输注前就有NK细胞减少，在CAR-T扩增达到峰值时更为严重，并且在输注后第28天仍然如此。由于体内CAR-T细胞的扩增和NK细胞的减少，细胞免疫反应处于过度活化状态，在这种状态下，大量细胞因子被释放，巨噬细胞被异常活化，并形成正反馈回路，这可能加剧免疫反应的失衡。如果这种过度活化状态得不到适当控制，最终可能导致IEC-HS的发生。总之，低NK细胞计数是IEC-HS的高危因素之一。
疾病特异性因素
现有研究证据表明，疾病负荷与IEC-HS的发生之间存在显著相关性。以急性淋巴细胞白血病（ALL）为原发病的患者以及经历过高级别CRS的患者被认为有更高的IEC-HS风险（图4）。这种关联强调了在实施CAR-T治疗前仔细评估患者基础疾病状态和CRS严重程度的重要性。这种评估不仅可以帮助医生更准确地预测IEC-HS的风险，还可以指导采取相应的预防措施，从而可能减少IEC-HS的发生并改善患者的治疗结局。
在高疾病负荷下，CAR-T细胞扩增比低疾病负荷下更显著（P < 0.001）。对此现象的一个合理解释是，疾病负荷较高的患者体内更高的CD19抗原负荷驱动了CAR-T细胞增殖。反过来，CAR-T细胞的大量扩增导致细胞免疫反应处于过度活化状态，最终导致IEC-HS的发生，这可能是高疾病负荷成为IEC-HS发生高危因素的原因。
B-ALL
有一项研究发现，发生IEC-HS的患者在CAR-T治疗前骨髓（P = 0.002）和外周血（P = 0.011）中均有较高的ALL负荷。不仅如此，在另一项针对儿童和年轻人的研究中，发现所有（26/26）发生IEC-HS的患者都有高B-ALL负荷。此外，还发现发生IEC-HS的高级别CRS患者的骨髓疾病负荷显著高于未发生IEC-HS的高级别CRS患者（P = 0.0005）。
除了上述研究，根据上市产品的发病率（图3），接受Tisagenlecleucel治疗的ALL患者的IEC-HS发病率远高于接受相同产品治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）患者。接受Tisagenlecleucel和Brexucabtagene autoleucel治疗的ALL患者的IEC-HS发病率高于除ALL外所有产品治疗的患者。所有这些都表明，高B-ALL疾病负荷是IEC-HS发生的高危因素。
高级别CRS
与低级别CRS患者相比，高级别CRS患者通常表现出与IEC-HS一致的临床、实验室和生物标志物特征（如相同的细胞因子谱、铁蛋白升高、纤维蛋白原降低）。此外，高级别CRS患者通常满足IEC-HS的诊断标准。所有这些都表明，高级别CRS是IEC-HS发生的高危因素。
同时，还发现高级别CRS与IEC-HS的发生相关。研究中高级别CRS患者的IEC-HS发病率为57.5%（23/40），而低级别CRS患者的IEC-HS发病率为3.9%（3/77）（Fisher精确比值比，33.4%；95%置信区间[CI]：8.9-110.4；P < 0.0001），这也表明高级别CRS是发生IEC-HS的高危因素。
免疫效应细胞（IEC）相关因素
在深入研究IEC-HS的危险因素时，还应认识到IEC在疾病发展中起着至关重要的作用。与IEC密切相关的因素包括抗原靶点的选择、共刺激分子的类型、T细胞筛选过程、CAR-T细胞的剂量设定、CAR-T细胞过度扩增的风险以及TET2基因突变（图4）。通过综合考虑这些因素，可以更全面地理解它们在IEC-HS发病机制中的作用，并相应地制定策略以提高CAR-T治疗的安全性和有效性。这种综合方法对于优化治疗方案和降低潜在并发症风险至关重要。
靶点
文章在"发病率"部分详细介绍了不同靶点的发病率。、在相同诊断标准下，靶向CD22的CAR-T细胞治疗后IEC-HS的发病率最高，表明靶向CD22的CAR-T细胞治疗可能是IEC-HS发生的高危因素之一。尽管一些学者推测CD22靶点发病率最高的原因可能与某些情况下树突状细胞表达CD22有关，但目前尚无明确原因。
共刺激分子
作为CAR-T细胞的关键组成部分，不同产品具有不同的共刺激分子。目前，两种常见的共刺激分子是CD28和4-1BB（图3）。以CD28作为刺激分子的CAR-T细胞扩增更快、更有效，但持久性有限；以4-1BB作为共刺激分子的CAR-T细胞扩增较慢，但持久性更长。因此使用CD28作为共刺激分子更倾向于诱导血液学毒性效应，而使用4-1BB作为刺激分子更容易引起长期和延迟的血液学毒性（如B细胞再生障碍）。一项关于FAERS中报告的血液学毒性的研究发现，以CD28为共刺激分子的Axicabtagene ciloleucel的IEC-HS发病率（报告比值比[ ROR_{0.25}]的下限 = 22.77，信息成分95%置信区间[IC_{0.25}]的下限 = 4.42）高于以4-1BB为共刺激分子的Tisagenlecleucel（ROR_{0.25} = 14.97，IC_{0.25} = 3.82），表明使用CD28作为共刺激分子是IEC-HS发生的高危因素之一。
T细胞筛选
研究发现，在CAR-T细胞制造过程中进行CD4/CD8 T细胞分选（TCS）后，在相同CAR-T细胞剂量（1×10^6/kg）下，接受T细胞分选后输注CAR-T细胞的患者的IEC-HS发病率（71.4%，5/7）远高于未进行T细胞分选的患者（16.7%，3/18）（P = 0.017）。不仅如此，在所有CAR-T细胞剂量下，整个试验期间CD4/8-TCS患者的IEC-HS发病率（55.2%，16/29）高于非TCS患者（14.3%，3/21）（P = 0.0039）。此外，另一项研究揭示，与非TCS患者相比，TCS导致体内CAR-T细胞扩增更高。CAR-T细胞过度扩增也是IEC-HS的高危因素之一，这可以解释为什么TCS是IEC-HS发生的高危因素。
CAR-T细胞剂量
在Shah等人的研究中，当未进行TCS且CAR-T细胞剂量从3×10^5/kg增加到1×10^6/kg时，IEC-HS的发病率从0增加到16.7%。在进行TCS并将高剂量（1×10^6/kg）降低（至3×10^5/kg）后，IEC-HS的发病率从71.4%降至44.0%。可以发现，无论是否进行TCS，较高的CAR-T细胞剂量都会导致较高的IEC-HS发病率，表明高CAR-T剂量可能是IEC-HS发生的高危因素。
此外，一项研究发现，接受高CAR-T细胞剂量（2×10^6/kg，68 mL）治疗的患者中，≥3级CRS的发生率为75%，而接受低细胞剂量（1×10^6/kg，68 mL和40 mL）治疗的患者分别为27%和22%。此外，一项KarMMA研究发现，在CAR-T细胞剂量为150×10^6、300×10^6和450×10^6时，高级别CRS的发生率分别为0.6%（4/70）和6%（3/54），表明高CAR-T细胞剂量可能导致高级别CRS，从而成为IEC-HS的高危因素。此外，这项KarMMA研究还发现，CAR-T细胞剂量越高，CAR-T细胞扩增期间的中位值越高。CAR-T细胞的过度扩增也是IEC-HS的高危因素之一。以上两种解释可能是高CAR-T细胞剂量成为IEC-HS发生高危因素的原因。
CAR-T细胞过度扩增
如前所述，许多学者发现IEC-HS的中位发病时间通常在输注后第14天。有趣的是，CAR-T细胞扩增的峰值发生在输注后14±7天内，这似乎暗示了CAR-T细胞的过度扩增与IEC-HS之间存在某种关系。事实也的确如此，T细胞（尤其是CD8+ T细胞）是HLH病理生理学中的关键驱动因素，CAR-T细胞的大量扩增导致细胞免疫反应处于过度活化状态，最终导致IEC-HS的发生。除此之外，CAR-T细胞的过度扩增是在小鼠模型和人类中发生HLH的一个特征，因此CAR-T细胞的过度扩增也是IEC-HS发生的高危因素。
TET2基因突变
尽管目前没有直接研究证据表明基因突变是患者发生IEC-HS的高危因素，但已有研究探讨了TET2基因突变在CRS中的作用。鉴于IEC-HS与严重CRS在病理生理机制和临床表现上的高度相似性，以及临床上IEC-HS常被误诊为高级别CRS，将CRS中基因突变的研究结果推广到IEC-HS的考虑中在很大程度上是合理的。这种推广可能有助于更好地理解IEC-HS的发病机制，并为未来的研究和临床实践提供指导。
一项研究发现，在一名接受靶向CD19的CAR-T治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，患者在第一次输注后被诊断为CRS。之后，第二次输注的CAR-T细胞中存在TET2基因突变，导致患者再次出现高级别CRS以及CAR-T细胞的大量克隆扩增。同时，另一项研究发现，当靶向BCMA的CAR-T治疗多发性骨髓瘤（MM）患者时，一名出现TET2基因突变并伴有人类疱疹病毒7型（HHV7）感染的患者在输注后第9天出现第一次严重CRS，输注后第20天出现第二次严重CRS，并在输注后第22天出现CAR-T细胞的显著再扩增，持续18天后死于肝衰竭和肝性脑病。
TET2功能障碍可能产生高效的CAR-T细胞，同时促进记忆性CAR-T细胞的发育，从而触发有效的抗肿瘤反应。然而由于TET2可能以抗原受体依赖和/或共刺激信号非依赖的方式控制人类T细胞亚群特异性细胞因子的产生，TET2敲除的CAR-T细胞升高的细胞毒性活性，连同颗粒酶B和穿孔素表达的增加，可能导致严重CRS甚至IEC-HS。
除此之外，上述TET2基因突变患者均与CAR-T细胞过度扩增和高级别CRS的发生相关，而这两者本身都是IEC-HS发生的高危因素。总之，尽管目前缺乏证据，但TET2基因突变可能是IEC-HS的高危因素。
IEC-HS的管理
常规治疗药物
在IEC-HS的管理中，大量患者仍在接受基于早期方案的传统治疗策略。需要注意的是，这里所说的"常规治疗药物"是指HLH-94和HLH-2004方案中包括的药物，这些药物在过去被广泛用于HLH的管理。以下讨论重点关注两种传统药物（皮质类固醇和依托泊苷[VP-16]）在IEC-HS管理中的应用。
皮质类固醇
尽管没有系统评估皮质类固醇在IEC-HS管理中的疗效，但皮质类固醇被广泛推荐用于IEC-HS的管理。除低级别IEC-HS患者外，大多数患者都接受皮质类固醇治疗。这一推荐反映了临床实践中对皮质类固醇抗炎和免疫抑制作用的信任，即使没有直接证据支持其在IEC-HS中的疗效。
推荐使用皮质类固醇基于以下几点。首先，全身性皮质类固醇是各种HLH管理方案中的首选初始治疗药物。其次，皮质类固醇常与其他药物（如依托泊苷、阿那白滞素）联合用于管理pHLH和sHLH。研究表明，根据HLH-94方案，皮质类固醇联合依托泊苷管理的总体三年生存率达到55%，而HLH-2004方案的总体五年生存率为62%。最后，皮质类固醇在预防和管理CAR-T细胞治疗相关的其他毒性方面也显示出有效性。例如，早期使用皮质类固醇干预可以显著降低3级及以上CRS和神经系统不良反应的发生率，分别从12%和29%降至2%和17%。另一项研究发现，早期使用皮质类固醇干预后，患者未发生3级及以上CRS，68%（27/40）的患者在输注后72小时内未出现CRS或神经系统不良反应。
然而目前关于皮质类固醇是否影响CAR-T治疗疗效的学术观点存在分歧。一些研究表明，使用皮质类固醇不会对CAR-T治疗的效果产生负面影响，而其他研究表明早期和长期使用高剂量皮质类固醇与大B细胞淋巴瘤患者的早期进展和死亡相关。总体而言，需要进一步研究来确定皮质类固醇是否对CAR-T疗效有影响。
依托泊苷
依托泊苷作为HLH-94和HLH-2004方案的重要组成部分，已被用于pHLH和sHLH的管理。关于依托泊苷的具体使用，组织细胞学会HLH指导委员会已发布官方建议（详见Recommendations for the use of etoposide-based therapy and bone marrow transplantation for the treatment of HLH: Consensus statements by the HLH steering committee of the histiocyte society）。
依托泊苷具有选择性清除活化T细胞的能力（记忆T细胞等非活化T细胞不受影响）。此外，在常规抗炎治疗基础上对巨噬细胞活化综合征（MAS）-HLH患者加用依托泊苷后，IFN-γ等炎症细胞因子显著下降。
目前缺乏关于依托泊苷在IEC-HS管理中有效性的研究。需要注意的是，由于依托泊苷具有清除活化T细胞的作用，使用依托泊苷管理IEC-HS可能导致CAR-T细胞的清除。此外，目前尚无关于依托泊苷对CAR-T细胞治疗疗效影响的研究。基于这些原因，在IEC-HS的管理中，依托泊苷仅被推荐作为最后一线治疗方法或用于预防高级别IEC-HS。
新型治疗药物
随着CAR-T治疗的突破性进展，IEC-HS开始受到学术界的广泛关注。为了有效管理这种严重并发症，研究人员开始探索适用于IEC-HS的新疗法。这些新兴的治疗策略主要集中于细胞因子的靶向管理，包括使用托珠单抗（IL-6受体阻断剂）、阿那白滞素（anakinra；IL-1受体阻断剂）和Emapalumab（IFN-γ阻断剂）。除此之外，靶向Janus激酶1/Janus激酶2（JAK1/JAK2）的抑制剂，如芦可替尼，也已成为IEC-HS管理的一种方法。以下将进一步讨论这些药物在IEC-HS管理中的作用。
托珠单抗
托珠单抗是一种靶向IL-6受体的重组人源化单克隆抗体，已被FDA批准用于管理CAR-T治疗引起的CRS。通过与可溶性和膜结合IL-6受体结合，它有效阻断IL-6介导的信号转导。有研究发现，早期预防性使用托珠单抗可以降低严重CRS的发生率并缩短CRS的持续时间。考虑到IEC-HS与CRS在发病机制和临床表现上的重叠，托珠单抗可能用于管理IEC-HS。事实上，在Neelapu等人提出的方案中，抗IL-6治疗被用于治疗疑似IEC-HS的患者。
然而，ASTCT共识不鼓励在没有CRS表现的患者中使用托珠单抗或其他IL-6阻断剂来管理IEC-HS，这一推荐可能基于几个原因。首先，现有研究数据显示，在使用托珠单抗的情况下，发生和未发生IEC-HS的患者之间IL-6水平没有显著差异。此外，大多数发生IEC-HS的患者尽管之前接受了托珠单抗治疗CRS，但仍然出现进展。其次，目前缺乏强有力的数据支持托珠单抗在IEC-HS管理中的疗效。除此之外，学术界对托珠单抗在sHLH管理中的疗效也存在分歧。一项研究认为其疗效有限，可能增加感染并发症的风险，而另一项小样本研究显示，88.9%（8/9）的患者在使用托珠单抗后出现反应。总之，托珠单抗在IEC-HS管理中的有效性和安全性需要进一步研究。
阿那白滞素
阿那白滞素是一种IL-1受体拮抗剂，可以阻断IL-1α和IL-1β的活性。在sHLH的管理中，阿那白滞素显示出相对较好的效果。一项研究发现，接受阿那白滞素联合大剂量类固醇治疗的sHLH患者30天反应累积发生率达到83.3%，1年复发累积发生率为0%，1年总生存率达到77.8%。此外，在另一项对44名儿童sHLH患者的治疗中，使用阿那白滞素管理后，儿童的总生存率为73%，早期（住院≤5天）开始使用阿那白滞素可以降低死亡率。
至于IEC-HS的管理，尽管缺乏使用阿那白滞素的实验数据，但考虑到IEC-HS患者中IL-1β显著升高，以及阿那白滞素在sHLH中的良好治疗效果，最近的ASTCT方案推荐将其作为一线治疗药物。
关于阿那白滞素对CAR-T疗效的影响，目前尚不清楚，但ASTCT共识预计其影响非常小。
芦可替尼
芦可替尼是JAK1和JAK2的抑制剂，通过抑制JAK1和JAK2来阻断JAK/STAT信号转导通路，从而同时抑制许多促炎细胞因子，包括IFN-γ、IL-2和IL-6。
一些学者已使用芦可替尼治疗pHLH和sHLH。2021年发表的一篇综述总结了使用芦可替尼治疗HLH的病例。在该综述中，一项纳入34名儿童和成人患者的研究表明，芦可替尼治疗pHLH和sHLH的总缓解率（ORR）达到73.5%（25/34），其中完全缓解率（CRR）为14.7%（5/34），部分缓解率（PRR）为58.8%（20/34）。此外，另一项针对36名淋巴瘤相关sHLH成人的研究发现，芦可替尼治疗的ORR为83.3%（30/36），CRR为27.8%（10/36），PRR为55.6%（20/36）。此外，在2022年的一项前瞻性研究中，芦可替尼单药治疗的ORR为69.2%（36/52），CRR为42.3%（22/52）。
在IEC-HS的管理方面，芦可替尼的疗效仍需前瞻性实验证据的支持。然而，由于其作用机制和在sHLH治疗中的良好表现，芦可替尼已被ASTCT共识推荐为IEC-HS的二线治疗药物。
Emapalumab
IFN-γ在HLH的发病机制中起核心作用，因此针对IFN-γ的靶向治疗策略尤为重要，可能为HLH的有效干预提供新的治疗方法。通过中和IFN-γ的活性，抗IFN-γ治疗有望减少与HLH相关的高炎症反应，从而改善患者的临床症状和预后。
Emapalumab是一种IFN-γ阻断剂，已被FDA批准用于治疗难治性或复发性pHLH。在一项对34名接受Emapalumab治疗的儿童pHLH患者的研究中，63%既往接受过常规治疗的患者和65%未接受过常规治疗的患者在接受Emapalumab治疗后出现反应。尽管FDA仅批准Emapalumab用于治疗pHLH，但越来越多的学者开始将其用于治疗sHLH。在一项使用Emapalumab治疗MAS的研究中，92.9%（13/14）的患者在第8周达到反应，所有患者在随访结束时均存活。
研究表明，IEC-HS患者的IFN-γ水平显著高于无IEC-HS的患者。这一发现支持使用Emapalumab治疗IEC-HS的潜在有效性。Emapalumab可能通过中和IFN-γ来帮助减轻疾病症状，从而为IEC-HS患者提供新的治疗选择。事实上，一些学者已通过使用Emapalumab联合阿那白滞素和皮质类固醇成功治愈了一例IEC-HS患者。目前，ASTCT共识已推荐Emapalumab作为IEC-HS的三线治疗药物（与皮质类固醇和阿那白滞素联合使用）。
IL-18 BP
一项研究表明，在sHLH患者中，可以观察到游离IL-18水平显著升高，比对照组高4.6倍（P < 0.001）。相应地，在IEC-HS中，学者们也观察到IL-18显著升高，且游离IL-18水平显著高于仅患有CRS的患者（P = 0.01）。IL-18水平的显著升高可能与多种因素有关。在IEC-HS患者中，尽管总IL-18及其结合蛋白IL-18BP的水平都会升高，但由于大量肿瘤细胞死亡和各种高危因素的作用，可能导致IL-18大量释放，超过了IL-18BP的调节能力。总之，IL-18是治疗IEC-HS的一个潜在靶点。
关于IL-18的靶向治疗，目前最公认的药物是重组人IL-18BP tadekning-α，但目前缺乏其在IEC-HS治疗中有效性和安全性的研究数据。但需要注意的是，一项探索该药物在严重CRS和IEC-HS挽救性治疗中用途的I期试验已经注册（编号NCT05306080）。
现有治疗方案
在临床实践中，常规治疗药物和新型治疗药物都对IEC-HS的治疗显示出一定效果，但目前对于这些药物的最佳组合、最佳治疗时机和剂量选择等问题尚无统一标准，需要根据具体的IEC-HS治疗方案来确定。
目前，临床医生在治疗IEC-HS时可以参考多种方案，包括HLH-94方案、HLH-2004方案、Neelapu等人提出的方案，以及癌症免疫治疗学会（SITC）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、EBMT与ISCT和EBMT联合认证委员会（JACIE）以及欧洲血液学协会（EHA）的联合指南，以及ASTCT制定的推荐方案（表3）。这些方案提供了指导框架，帮助临床医生做出治疗决策并选择最合适的治疗策略。通过这些方案的指导，临床医生可以更准确地治疗患者，以达到最佳治疗效果。
HLH-94和HLH-2004方案
HLH-94方案和HLH-2004方案作为广泛使用的HLH治疗方案，已被证明具有良好的预后（71%的患者达到持久缓解或能够存活至移植）。尽管HLH-94和HLH-2004主要适用于原发性HLH且针对儿童患者，但它们未被明确推荐用于治疗IEC-HS，并且缺乏其在IEC-HS治疗中有效性的研究数据。然而一些中心仍将其用作IEC-HS的治疗方案。2019年，在组织细胞学会"成人HLH"工作组的一份专家共识中，提到了一项强烈共识，即新的免疫疗法可能诱导类似于HLH的细胞因子风暴，需要特定的治疗。这也表明，尽管HLH-94和HLH-2004方案在治疗某些HLH方面效果较好，但它们在IEC-HS的治疗中可能效果较差。
Neelapu等人提出的方案
MD 安德森研究所的等人提出了一种新的治疗方案用于治疗IEC-HS患者（表3）。该方案首先根据 CRS 的治疗对疑似 IEC-HS 患者进行治疗，对≥3级器官毒性采用抗 IL-6 治疗和皮质类固醇治疗。而如果患者在48小时内没有改善，则使用依托泊苷进行额外的治疗。同时对有相关神经系统症状的患者行鞘内注射阿糖胞苷或阿糖胞苷联合氢化可的松。但需要注意的是，目前缺乏直接证据支持使用依托泊苷和阿糖胞苷治疗IEC-HS。
SITC方案
SITC于2020年发布了一份关于IEC治疗相关不良事件的临床实践指南（表3），为管理与IEC治疗相关的HLH/MAS样表现提供了建议。对于疑似IEC-HS的患者，建议遵循CRS治疗原则进行管理，以IL-6阻断作为一线治疗。建议将托珠单抗作为主要药物，如果一剂后无改善，可加用皮质类固醇。对于晚发性或托珠单抗难治性病例，可考虑使用阿那白滞素和皮质类固醇。在严重或难治性病例中，依托泊苷可作为最后手段。建议对低纤维蛋白原血症使用冷沉淀进行支持治疗，并密切监测。SITC指南提供了定性建议，没有具体的药物剂量，强调根据临床反应进行个体化管理。
ASCO方案
ASCO在2021年关于CAR-T治疗后免疫相关不良事件管理的指南中提出了一种新的IEC-HS治疗方案（表3）。该新方案与Neelapu等人提出的治疗方案有许多相似之处，但新方案规定了使用皮质类固醇的先决条件（患者病情恶化或不稳定）。同时，提出对于纤维蛋白原水平低于150 mg/dL的患者，应考虑纤维蛋白原替代治疗。此外，还提出了使用阿那白滞素。
EBMT-JACIE-EHA方案
EBMT-JACIE-EHA指南（2021）为IEC-HS的管理提供了一种逐步方法，强调根据临床反应进行早期评估和升级治疗（表3）。该方案推荐使用皮质类固醇和IL-1阻断剂阿那白滞素作为初始治疗。如果在24-48小时内未观察到改善，则建议加强皮质类固醇治疗，并继续使用阿那白滞素。如果持续恶化或血清铁蛋白升高，可引入依托泊苷。对于伴有神经毒性的患者，可考虑鞘内注射阿糖胞苷或甲氨蝶呤。该方案强调了动态重新评估以及联合使用免疫抑制和细胞因子靶向疗法以有效控制IEC-HS高炎症反应的重要性。
ASTCT方案
ASTCT共识于2023年发布了IEC-HS的推荐治疗方案（表3）。在该方案中，推荐阿那白滞素作为一线治疗药物，可与皮质类固醇联合使用或作为单药。对于2级IEC-HS患者，可以较低剂量的两种药物或较高剂量的单一药物开始治疗。二线治疗建议增加阿那白滞素剂量，如果一线治疗中未使用皮质类固醇，则加用皮质类固醇。如果患者病情迅速恶化，治疗方案提到可以考虑使用芦可替尼。三线治疗包括继续使用阿那白滞素和皮质类固醇。同时，根据患者的具体情况，可能需要加用芦可替尼，或者对于CAR-T治疗相关的淋巴细胞增多症可以选择依托泊苷，对于IFN-γ水平升高的病例可以使用Emapalumab。然而，需要注意的是，ASTCT提出的治疗方案建议是基于专家意见的，其具体有效性和可靠性仍需进一步的前瞻性研究。
讨论
诊断标准的挑战和优化需求
IEC-HS具有多种非特异性指标和症状，这使得诊断过程复杂且具有挑战性。由于缺乏明确和特异的诊断标准，目前用于解决这一困难的各种诊断方法列于表1。这些标准的存在反映了学术界对如何更有效地识别和诊断IEC-HS的不断探索和努力。
一项针对EBMT的调查发现，HLH-2004标准是目前使用最广泛的诊断标准，但该标准最初是为儿童HLH患者设计的，某些指标如铁蛋白浓度阈值在成人患者中可能不具有相同的临床相关性。此外，HLH-2004标准和H-score都是基于原发性和继发性HLH提出的，没有考虑CAR-T相关的IEC-HS的概念，因此在建立相应指标时，没有充分考虑该群体的特征。此外，经验证据表明，在CAR-T治疗后复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中应用HLH-2004标准和H-score诊断IEC-HS的诊断准确性受损，存在显著的假阴性和假阳性分类风险。此外，在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（r/r B-ALL/LBL）的研究中，由于疾病本身，输注前难治性患者的基线特征符合HLH-2004标准中的大多数标准（如血细胞减少、发热和脾肿大）。虽然HLH-2004标准和H-score在IEC-HS诊断中的局限性证实了它们在这种特定情况下的次优效用，但必须承认它们在经典HLH表现中的既定诊断稳健性。当代证据证实，尽管它们在CAR-T治疗相关的IEC-HS场景中表现受限，但这些框架在应用于满足传统HLH标准的危重患者时仍然具有高可靠性。
Neelapu等人提出的标准有一个重要的前提，即患者患有CRS。尽管一些学者报告，他们研究中的所有IEC-HS患者都患有或曾经患有CRS，并将IEC-HS视为CRS的一种变体，但越来越多的学者认为，继发性HLH（包括IEC-HS）和CRS是不同的实体。同时，一些学者发现，并非所有IEC-HS患者都患有或曾经患有CRS。基于上述原因，Neelapu等人提出的标准也需要进一步优化。
Shah等人提出的标准是基于Neelapu等人标准的修改，这种修改是为了适应他们的研究，即诊断靶向CD22靶点的CAR-T治疗后发生的IEC-HS。然而目前尚无明确报告显示Shah等人提出的标准在其他靶点的CAR-T治疗中诊断IEC-HS的效用，表明Shah等人提出的标准可能在特定情况下有效。此外，鉴于其适用范围可能有限，这些标准在未来可能需要进一步优化和调整，以提高其在不同情况下的适用性和准确性。此外，文中其他诊断标准仅适用于各自的研究，因此也存在适用性和准确性问题。
ASTCT最近提出的诊断标准在许多方面与以前的诊断标准不同，显示出其独特的优势和特点。首先，在定义诊断阈值时，该标准更注重个体化，并根据患者的基线数据为各种诊断指标设定了更具体的阈值。其次，与以前由单一中心或研究小组提出的标准（如H-score、Neelapu等人和Shah等人的标准）相比，ASTCT标准是由该领域的许多专家制定的，增加了其普遍性和适用性。在诊断IEC-HS时，ASTCT标准不再采用许多先前诊断标准中常见的严格量化和统一判断方法（例如，满足八项中的五项以上），而是综合考虑各种临床表现（包括"最常见"和"其他可能"的症状），结合个体化指标阈值，并最终参考医生的专业判断，如"铁蛋白快速升高"等情况来做出诊断。但是，这种诊断方法是否能提供更高的准确性、特异性、敏感性和易用性，仍需要更多的研究来支持和验证。
为了提高IEC-HS诊断的准确性和一致性，未来的研究需要专注于开发更标准化和精确的诊断标准。一方面，新标准应能够综合临床症状、实验室检查结果和相关生物标志物，以早期准确地识别IEC-HS。另一方面，新的诊断标准应通过大规模多中心研究进行验证，以确保其在不同临床环境中的普适性和可靠性。
标准化的诊断标准对临床实践至关重要，可以提高诊断精度，同时降低误诊和漏诊的风险。除了直接的临床效用外，这些标准还为治疗决策提供关键信息，能够进行客观的疗效评估，并确保研究的方法学严谨性。此外，统一的诊断框架促进了跨研究的可比性和数据合成，为阐明IEC-HS发病机制和推进新的治疗方法奠定了必要的基础。因此，未来的研究必须优先考虑诊断标准的优化，以实现早期发现、针对性治疗，并最终提高受影响患者的生存率和生活质量。
高危因素总结的局限性
作者总结了目前学术界对IEC-HS发生高危因素的认识，但由于该领域研究相对较新且诊断标准不一，这些总结出的危险因素存在局限性。
首先，目前IEC-HS的诊断标准尚未统一，导致不同研究报告的发病率差异很大。例如，HLH-2004标准的制定没有考虑CAR-T治疗相关并发症，其某些指标可能不适用于成年患者。除此之外，尽管一些诊断标准（如Shah等人提出的标准）已在特定靶点研究中得到应用，但其普适性和准确性仍需进一步验证。这种诊断标准的不一致性给识别IEC-HS的高危因素带来了挑战。
其次，目前的研究大多集中在单一高危因素对IEC-HS发生的影响，而对多因素联合作用的复杂性的研究很少。IEC-HS的发生可能是多种因素相互作用的结果，包括患者的基线特征、疾病负荷和CAR-T治疗的特定因素。因此，单因素研究可能无法完全揭示IEC-HS发生的所有高危因素。
第三，由于与CAR-T治疗后最常见的CRS和ICANS相比，IEC-HS的发病率相对较低且临床表现多样，相关研究的样本量有限，可能影响对高危因素的准确识别和评估。此外，不同研究中对高危因素的定义和评估方法可能存在差异，这也给高危因素的总结和比较带来了困难。
值得注意的是，随着微生物组学日益受到重视，已观察到其对CAR-T治疗疗效和不良反应的影响。已观察到，在伴有高级别CRS的MM患者中，双歧杆菌属和明串珠菌属富集。高级别CRS是IEC-HS的高危因素之一，进一步介导了IEC-HS的发展。然而由于缺乏直接证据，作者未将这些相关菌属归类为IEC-HS的高危因素。
尽管通过当前研究已经识别出潜在的IEC-HS危险因素，但这些发现仍然受到方法学限制的约束。未来的研究应优先考虑：（1）诊断标准的完善：通过优化敏感性/特异性阈值来增强鉴别能力，以实现精确的临床表型分析。（2）扩大队列：通过扩大规模的多中心队列来增强统计稳健性和普适性。（3）多因素发病机制解码：通过系统生物学方法阐明风险变量之间的协同相互作用。（4）前瞻性验证框架：实施纵向设计以进行实时危险因素验证和治疗干预评估。
总之，这些战略方向将促进基于证据的管理范式的发展，最终推进以患者为中心的结局。
治疗方法的现有挑战和优化策略
尽管当前IEC-HS的治疗策略已取得一定进展，但仍存在许多挑战和局限性，亟待进一步优化和创新。
一方面，现有治疗药物的有效性和安全性仍需通过大规模临床试验来验证。例如，尽管皮质类固醇在某些病例中显示出短期疗效，但其长期使用是否会抑制CAR-T细胞的活性并影响其抗肿瘤效果仍是一个问题。再例如，作为化疗药物，尽管依托泊苷广泛应用于HLH-94和HLH-2004方案，但其对CAR-T细胞的清除作用可能导致治疗窗变窄。
另一方面，新型治疗药物如托珠单抗、阿那白滞素、芦可替尼和Emapalumab，尽管理论上具有高靶向性、副作用少等优点，但仍缺乏足够的临床数据来支持其在IEC-HS治疗中的有效性和安全性。此外，这些药物的最佳剂量、使用时机以及与其他治疗的联合方案需要进一步研究来明确。
此外，大多数现有治疗方案基于专家意见和临床经验，缺乏统一的治疗指南和标准化的流程。这导致治疗决策在一定程度上依赖于医生的主观判断，可能影响治疗的一致性和有效性。
未来的治疗模式改进应优先考虑：（1）治疗验证：通过对照试验严格评估新型和重新用途药物的安全性和有效性，以建立基于证据的安全性和有效性概况。（2）方案标准化：制定带有风险适应性算法的共识指南，以确保治疗的一致性。（3）精准治疗实施：整合基因组生物标志物、疾病负荷指标和免疫分析，以实现个体化治疗优化。（4）预防性干预：为高风险特征建立实时监测协议，以实现早期疾病拦截。（5）纵向结局映射：建立结构化随访框架，以量化生存轨迹和治疗持久性。总之，这些举措将促进向机制靶向治疗的转变，同时最小化医源性风险。
通过持续创新进行治疗改进，有望提高IEC-HS管理的有效性和安全性，最终改善患者的生存率和生活质量。同时，这些进展将证实CAR-T细胞疗法的安全性框架，同时验证其治疗有效性，从而加速肿瘤学中精准免疫治疗的演变。
结论
本综述综合了IEC-HS的发病机制、诊断标准、流行病学模式和治疗方法，分析了与CRS的关键区别因素和已验证的高风险预测因子，强调了标准化诊断的必要性，并描述了当前治疗范式的局限性。通过推进机制研究、提高诊断精度以及开发具有优化安全性的靶向治疗，预计CAR-T治疗的安全性将显著增强，并最终转化为改善患者的生存轨迹和生活质量。
参考文献 Chin Med J (Engl) . 2026 Mar 30. doi: 10.1097/CM9.0000000000004066.
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