关于Cevostamab，7 月份我们有基于热心家人的分享简单介绍过：什么来头？FcRH5 × CD3双抗Cevostamab已在国内开展临床试验。也是于上个月22 日发表在《Nature Medicine》的 1 期临床试验“GO39775”是一项剂量递增与剂量扩展研究，评估了固定疗程 Cevostamab 治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的疗效与安全性，我们一起来学习了解下。
一 太长不看省流版：研究结论是啥
GO39775研究的入组人群为经研究者评估没有标准治疗可选、或没有可用且可耐受的治疗方案的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，采用固定疗程（约12个月）接受 Cevostamab 治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。
研究证实 Cevostamab 安全性可控，在多线经治的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中可诱导持久缓解。更带来了一个可能会让家人们倍感期待的治疗理念：“固定疗程，到期停药”。这对我们最直接的影响是什么呢，显然是可以让患者的身体和患者家庭的钱包都得到宝贵的喘息期~
二 为什么搞这个研究：研究背景是啥
在骨髓瘤之家双抗和 CAR-T的交流群里，包括刚刚结束的首届中国血液肿瘤病友大会骨髓瘤专场上，大家提及最多的一个担忧就是：“如果做完 BCMA CAR-T或双抗后复发了，后面还有药能接上吗？”
这就是目前骨髓瘤治疗遇到的痛点之一。虽然 BCMA 和 GPRC5D 的免疫疗法已经很厉害了，足以给家人们带来好几年的安稳日子。但狡猾的骨髓瘤细胞在被长期追杀后，会悄悄把头顶的天线藏起来，穿上隐形防弹衣（医学上叫抗原逃逸或靶点丢失）。而且作为骨髓瘤家人，总会天然拥有一种未雨绸缪的心态：即便当下一切安好，依然会不自觉的早早开始谋划起“情况有变”后的应对策略。
更别说目前在双抗这个领域，绝大多数双抗产品都需要长期用药直到复发，这不仅让体内的 T 细胞很累（T 细胞耗竭），家里的钱包很累（费用压力大），还会带来持续的感染风险。
至于 GPRC5D 靶向疗法，因为指甲、毛发等皮肤最外层中也会表达GPRC5D，据用过的家人反馈，会有脱皮、指甲脱落、吃东西尝不出味道等影响生活质量的特殊副作用。
因此，临床上也亟需作用于新靶点、可采用固定疗程给药的新型治疗方案。Cevostamab 这款FcRH5×CD3 双特异性抗体正是在这个背景下被研发出来的。GO39775研究旨在评估固定疗程Cevostamab 治疗晚期复发/难治性多发性骨髓瘤的安全性、药代动力学、免疫原性与抗肿瘤活性。
三 主要内容读取中：几个大家可能关心的问题
1、FcRH5 作为骨髓瘤治疗靶点的理论依据是什么？
FcRH5 在浆细胞（骨髓瘤前体细胞）高表达，几乎所有骨髓瘤细胞均表达 FcRH5，但人体其他正常组织表达极低，仅成熟 B 细胞存在少量表达。这意味着FcRH5脱靶、靶内相关毒性风险更低，安全性更好。
另外，FcRH5 的表达独立于 BCMA、GPRC5D。即便骨髓瘤细胞发生 BCMA 或 GPRC5D 表达缺失、突变，FcRH5 的表达不会受到影响，可有效克服BCMA、GPRC5D靶点介导的耐药。
2、Cevostamab 的给药方式是什么？
这项研究中全部采用静脉输注给药（目前已有皮下给药方案的后续研究），给药频次为每 3 周静脉输注 1 次，初始输注时长为 4 小时，患者耐受良好后可缩短至 2 小时。
和其他双抗一样，为降低细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性风险，Cevostamab治疗也采用阶梯递增给药方案，GO39775研究的核心目标之一就是筛选能显著降低重度 CRS 发生风险的最优阶梯给药方案。研究采用固定疗程治疗方案，计划给药 17 个周期（总计 51 周，约 1 年）后停药。
3、这个试验是如何设计的？入组患者的特征是怎样的？
这是一项标准Ⅰ期剂量递增试验，初期每组入组样本量较小，阶梯给药剂量、目标剂量分别独立递增，直至确定最优阶梯方案后，再进一步提升目标给药剂量。
研究测试了多种阶梯给药时序与剂量组合，目的是优化 CRS 安全性。观察到初步抗肿瘤活性后，研究增设多个剂量扩展队列，初步评估不同目标剂量的临床疗效。
试验主要研究终点为安全性、最大耐受剂量确定、Ⅱ 期推荐给药方案；次要终点为客观缓解率、缓解持续时间。
2017 年该试验立项时，其余所有双特异性抗体、晚期骨髓瘤临床试验均采用持续给药至疾病进展模式，本研究首次提出固定疗程理念，目前该设计已成为行业新趋势，大量后续试验均以此为参考。
至于入组患者的特征，大家看了后应该都会觉得“这得多难治”：
• 高危细胞遗传学异常（t (4;14)、t (14;16) 或 del (17p)）占 34.7%（检测结果明确者），1q21 获得/扩增占 52.4%；
• 26.2% 的患者合并髓外病变；
• 中位既往治疗线数为 6 线；
• 47.5% 曾接受 BCMA 靶向治疗（CAR-T 28.1%、ADC 17.6%、双抗 10.8%）；
• 三类药物难治占 89.5%，五药难治占 72.5%；87.0% 的患者对末线治疗耐药。
4、最关心的：安全性与疗效数据如何？
在 324 例安全性可评估人群中，发生率≥20% 的全级别不良事件包括：
CRS（77.8%）、中性粒细胞减少（33.3%）、咳嗽（31.5%）、贫血（28.1%）、腹泻（24.4%）、恶心（24.1%）、乏力（21.0%）。
全人群 3 级及以上 CRS 发生率仅 1.2%，症状持续时间短、临床易管控。
疗效方面，323 例疗效可评估人群中，客观缓解率 42.1%，非常好的部分缓解（VGPR）及以上缓解率 25.1%；中位首次缓解时间 1.4 个月，中位最佳缓解时间 2.5 个月；达到部分缓解及以上的患者中，中位缓解持续时间 11.2 个月；达到 VGPR 及以上的患者中，中位缓解持续时间 25.1 个月。
基于疗效、安全性的综合评估，结合定量临床药理学分析结果，研究确定每 3 周 1 次 160 mg 目标剂量、配合 0.3/1.2/3.6/160 mg 三级阶梯递增给药为最佳方案，即单药 Ⅱ 期推荐剂量与给药方案。
所以可以再单独看下在 160mg 的推荐剂量组（167人）中的疗效。
客观缓解率 44.3%，VGPR 及以上缓解率 25.7%；中位首次缓解时间 1.4 个月，中位最佳缓解时间 2.6 个月；部分缓解及以上患者的中位缓解持续时间为 10.4 个月；VGPR 及以上患者的中位缓解持续时间为 22.7 个月。
在达到 VGPR 及以上缓解且接受检测的 18 例患者中，11 例实现 10⁻⁵水平的微小残留病（MRD）阴性。
按既往 BCMA 治疗史分层的话：
未接受过 BCMA 靶向治疗的患者71 人，既往接受过 BCMA 靶向治疗的患者96 人。
• 未接受过 BCMA 靶向治疗的患者：客观缓解率 60.6%，中位缓解持续时间 19.7 个月；
• 既往接受过 BCMA CAR-T 治疗的患者：客观缓解率 36.2%，中位缓解持续时间 7.1 个月；
• 既往接受过 BCMA 双抗治疗的患者：客观缓解率 17.2%，中位缓解持续时间 3.8 个月；
• 既往接受过 BCMA ADC 治疗的患者：客观缓解率 43.8%，中位缓解持续时间 5.5 个月。
亚组分析显示：
• 基线合并 1q21 获得/扩增的患者，客观缓解率为 46.5%（20/43）；
• 合并髓外病变的患者，客观缓解率为 36.2%（17/47）。
治疗完成与缓解维持：
74 例达到部分缓解及以上的患者中，有 26 位获得缓解的病友顺利完成了 17 期的治疗并停药。数据截止时，其中有 17 人依然保持着缓解状态，随访时间最长的患者缓解时长已持续了将近 4 年。
感染风险：
虽然 160mg 组中有 54.5% 的人发生过感染，但严重感染（3-4级）的比例只有 15.6%。更值得关注的是，这项研究从 2017 年开始，当时并没有强制要求补充丙球（IVIG）或进行特殊的肺炎预防，最终也只有约三分之一（32.9%）的病友需要注射丙球。这与 BCMA 靶向药物治疗后，普遍需长期免疫球蛋白支持的临床现状差异显著。
血象方面的影响也都在可控范围内，没有出现脱皮、指甲脱落、味觉丧失等严重影响生活质量的副作用。
(注：安全排除病理性骨折等疾病进展后，160mg 组有 10 人（6.0%）发生非疾病进展导致的死亡，其中 3 人（1.8%）被认为与治疗相关，分别为 2 例噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）及 1 例铜绿假单胞菌败血症引起的弥散性血管内凝血（DIC）)。
总结
GO39775研究在临床上证实了 FcRH5 作为一个全新骨髓瘤靶点的可行性，固定疗程的Cevostamab 治疗安全性可控，在多线经治复发/难治性骨髓瘤患者中可诱导持久缓解，实现长期无治疗间歇期从而降低累积毒性，可控的感染风险也大幅提升了生活质量。
当然，任何研究也都有局限性，GO39775研究的局限性包括：阶梯递增队列样本量较小、随访时间不均一、160 mg 组内阶梯给药方案存在异质性、研究入组周期内 CRS 管理与骨髓瘤治疗手段持续迭代、未采用统一的抗感染预防方案等。
目前Cevostamab的皮下剂型、单药及联合标准治疗或在研药物的研究都在推进中，宾夕法尼亚大学还发起了一项探索 Cevostamab 作为 BCMA CAR-T 治疗后巩固方案的研究，Cevostamab 有望在多发性骨髓瘤治疗格局中提供互补的治疗选择。
丹娜
骨髓瘤之家 社群负责人 各位家人好，我是丹娜，骨髓瘤之家的社群管理员，也是一名骨髓瘤病友家属。
从 2020 年初刚确诊时的天塌了，到陪父亲熬过复发、做完 CAR-T，如今看着他重新找回高质量的生活，我深知这条路有多难，但跌宕起伏的过程中也深刻验证了：绝望从来不是终点，而是希望的起点。
从求助、自助到助人的这几年，我接触了超过 2000 个骨髓瘤家庭，帮大家梳理病情、整理病历、分享前沿资讯、推介诊疗路径。如果你或者家人刚确诊骨髓瘤感到迷茫，或者治疗中遇到了坎儿，可以扫码加我微信申请入群交流。咱们群里有很多中老年病友家属，打字慢没关系，加了微信后时间方便的话，咱们直接语音慢慢说。
因为自己淋过雨，所以想为更多人撑把伞。前面的路，咱们一起努力走好，大家一定都能长长久久的，让我们一起功能治愈！
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撰稿、排版：雨泽 | 审核：丹娜信息来源： 1.https://doi.org/10.1038/s41591-026-04522-3
2.https://www.onclive.com/view/phase-1-data-set-the-stage-for-further-exploration-of-cevostamab-in-r-r-myeloma
声明：本文中涉及的信息仅供骨髓瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。
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