以CD38单克隆抗体为基础的四药诱导方案现已成为适合移植初治多发性骨髓瘤（NDMM）一线标准选择，能够有效提升缓解深度尤其是MRD转阴率。即便进入四药诱导时代，自体造血干细胞移植仍是适合移植初治多发性骨髓瘤患者的标准治疗手段，尤其是高危患者。
根据MRD开展适应性分层治疗是多发性骨髓瘤精准诊疗的重要发展方向，MRD可指导临床实施个体化治疗策略。
自20世纪90年代以来，自体造血干细胞移植（ASCT）在国际上一直被认为是适合移植多发性骨髓瘤（MM）患者的一线标准治疗选择。随着新药的不断问世，诱导治疗从早期的两药联合、三药联合，逐渐升级为当前以CD38单克隆抗体（简称CD38单抗）为基础的四药联合，诱导后的疗效尤其是微小残留病（MRD）转阴率明显提高，再次引发对于“含CD38单抗的四药诱导时代是否仍需常规行ASCT”的争议。同时，MRD越来越多地应用于多发性骨髓瘤的疗效评估和指导治疗。
《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2026年修订）》已正式发布，本文系统梳理最新临床研究数据，探讨新版指南中关于四药诱导时代ASCT以及MRD在多发性骨髓瘤中的应用和地位。
一、移植前诱导治疗的演变及疗效
1999年后，陆续有新药用于多发性骨髓瘤的治疗，包括免疫调节剂（IMids）如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺，蛋白酶体抑制剂（PIs）如硼替佐米、卡非佐米等。
IFM 2009和DETERMINATION两项临床研究应用三药联合（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）作为移植前诱导治疗，结果显示移植组中位无进展生存（PFS）期优于非移植组（分别为47个月比35个月，68个月比46个月）。
FORTE研究应用二代PI卡非佐米为基础的三药联合作为移植前诱导治疗（卡非佐米+来那度胺+地塞米松），结果也证实移植组获益（中位PFS期为99个月比70个月）。
上述循证证据确立了在一代、二代新药阶段，自体造血干细胞移植作为适合移植的初治多发性骨髓瘤（NDMM）患者标准巩固治疗的重要地位。
抗CD38单抗通过抗体依赖的细胞毒性作用、补体依赖细胞毒性、抗体依赖吞噬作用及调节骨髓肿瘤微环境等多重机制杀伤骨髓瘤细胞。目前我国用于临床的有两款CD38单抗，分别是达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗。
在CASSIOPEIA临床研究中，Dara-VTd方案（达雷妥尤单抗+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）诱导治疗结束时，MRD阴性率（10⁻⁵水平）为35%，优于VTd组的23%。
GRIFFIN和PERSEUS临床研究均比较了Dara-VRd方案（达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）与VRd方案的疗效，GRIFFIN研究中Dara-VRd诱导治疗结束时，二代测序（NGS）检测的MRD阴性率为22%，而VRd组为8%。PERSEUS研究在巩固治疗终点Dara-VRd组MRD阴性率75.2%，VRd组仅为47.5%，持续≥12个月MRD阴性率为64.8%比29.7%；48个月PFS率为84.3%比67.7%。
另一项Ⅲ期临床试验GMMG-HD7研究比较了Isa-VRd方案（艾沙妥昔单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）与VRd方案的疗效，Isa-VRd方案较VRd方案显著改善诱导后MRD阴性率（50.1%比35.6%），3年PFS率为83%比75%。
以上4项随机对照临床试验奠定了CD38单抗联合VTd/VRd的四药联合作为移植前诱导治疗的基础，现已被国内外指南列为适合移植NDMM患者的一线首选诱导方案。
虽然含CD38单抗的四药诱导可实现更深、更持久的疾病缓解，但上述临床试验均保留自体造血干细胞移植，因此并不能回答“四药诱导下能否省略移植”这一临床问题。
GMMG-HD7研究显示Isa-VRd四药诱导后MRD阴性率50.1%，经自体造血干细胞移植后可提升至66.2%，说明移植可进一步清除骨髓残存肿瘤细胞，四药联合移植能取得更好的效果。
CEPHEUS临床研究的对象为不适合移植或因某些原因不计划行ASCT的患者，采用达雷妥尤单抗联合VRd持续药物治疗，虽可获得60.9%的10⁻⁵ MRD阴性率，但与PERSEUS研究中接受自体造血干细胞移植的患者对比，移植队列长期PFS获益更突出，进一步匹配年龄、合并症等基线后，移植人群仍获益，PERSUES持续大于12个月MRD阴性率为64.8%，而CEPHEUS组推迟移植MRD阴性率为48.7%，不适合移植的为47.2%。
以上研究证实单纯药物治疗难以达到移植带来的长期生存获益。因此，在诱导方法相同的情况下，移植均优于推迟移植或不移植。
MIDAS研究探索诱导后MRD转阴后能否推迟自体造血干细胞移植，经6周期Isa-KRd方案（艾沙妥昔单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松）诱导后63%的患者达到10⁻⁵ MRD阴性，随机分为自体造血干细胞移植+2疗程巩固组与单纯化疗巩固组，在维持治疗前两组[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]10⁻⁶ MRD阴性率相近（86%比84%）。该研究提示，诱导后达MRD阴性人群或存在推迟自体造血干细胞移植的可能性。
但需注意该研究存在显著局限性，现阶段仅公布短期MRD替代终点数据，关键PFS和总生存期随访数据尚未成熟，且未依据细胞遗传学及其他临床高危因素进行风险分层，无法区分高危患者远期复发风险的差异，短期MRD转阴率无法等效替代长期生存获益，暂不足以支持临床常规省略自体造血干细胞移植。各大指南的修改也未引用该研究的结论。
另一项临床研究MASTER-2也探讨诱导后MRD转阴后能否省略自体造血干细胞移植，目前尚无结论。
二、四药诱导时代高危患者中自体移植的地位
在以往VRd三药联合方案序贯自体造血干细胞移植对标危多发性骨髓瘤患者效果尚好，但对高危患者疗效欠佳。因此，当时有3项聚焦高危NDMM患者的代表性临床研究，研究设计中就已采用含CD38单抗的四药/五药强效诱导方案，联合单次或双次自体造血干细胞移植的强化治疗模式，为高危人群的治疗提供了关键证据。
GMMG-CONCEPT研究显示，高危患者经Isa-KRd方案诱导序贯ASCT巩固治疗后，总体MRD阴性率可达74.8%，1年、2年持续MRD阴性率分别为67.1%和44.7%，PFS达72.8个月。该研究亚组分析进一步证实移植的临床价值，接受ASCT的患者持续MRD阴性率显著高于未行移植患者（67.7%比54.2%），提示移植巩固可有效提升深度缓解率。
OPTIMUM研究采用Dara-CVRD（达雷妥尤单抗+环磷酰胺+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）五药方案诱导治疗，诱导后MRD阴性率为41.1%，经后续巩固治疗后缓解深度持续提升，30个月PFS率达77%。
IFM2018-04研究采用Dara-KRd方案诱导序贯串联自体造血干细胞移植的模式，诱导后MRD阴性率达62%，30个月PFS率高达80%，进一步验证了CD38单抗为基础的四药方案联合移植对于高危患者的长期疾病控制优势。
综上所述，高危患者由于肿瘤侵袭性强、耐药发生率高、复发间隔短，单纯四药方案治疗难以实现长期疾病控制，联合单次或双次移植可能最大限度地控制疾病进展。自体造血干细胞移植仍是现阶段高危患者实现长期疾病控制不可或缺的关键措施。
但即使在上述强效治疗下，仍有部分超高危患者预后差的问题不能得到解决，如三打击、非骨旁浸润/浆细胞白血病等患者，可能需要新型免疫疗法如CAR-T细胞、双特异性抗体等治疗策略前移。
四、总结与展望
以CD38单抗为基础的四药联合改变了多发性骨髓瘤一线治疗格局，大大提升了疾病整体缓解率与缓解深度，尤其MRD转阴率，但这并未削弱自体造血干细胞移植的重要地位。自体造血干细胞移植目前仍是适合移植初治多发性骨髓瘤患者的标准治疗，尤其对于高危患者。
新型免疫治疗如CAR-T细胞和双特异性抗体治疗线数正在前移甚至向一线推进，但在数据未成熟前，在目前四药诱导年代自体造血干细胞移植仍旧不可替代。
随着MRD在多发性骨髓瘤应用的不断进展和深入，根据MRD调整治疗强度甚至停药会越来越成熟，从而可最大限度地延长多发性骨髓瘤患者的长期生存和改善生活质量。
丹娜
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本文来源：中华内科杂志
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