本文来源：Htology血液前沿
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尽管近年来多发性骨髓瘤（MM）治疗取得突破进展，但患者预后仍存在异质性。传统的风险分层体系已难以准确反映当前三药或四药联合治疗时代背景下的真实预后情况，亟需更新风险分层体系。目前临床主要依赖修订版国际分期系统（R-ISS），结合血清标志物（如β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶等）和FISH检测到的关键染色体异常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）进行分层。
为此，国际骨髓瘤学会（IMS）/国际骨髓瘤工作组（IMWG）组织全球40余位权威专家，引入更多维度的生物学和分子特征，综合最新分子基因组学证据和临床数据，联合发布了最新的共识声明，重新定义高危多发性骨髓瘤（HRMM），并提出“共识基因分期”（CGS），旨在识别约占20%，预后最差的高危群体。
新定义的HRMM包括以下任一情况：
（1）del(17p)（克隆比例>20%）和/或TP53突变； （2）包括t(4;14)、t(14;16)或t(14;20)在内的 IgH易位合并1q扩增或del(1p32)； （3）单等位基因del(1p32)合并1q扩增，或双等位基因del(1p32)； （4）β2微球蛋白≥5.5 mg/L且肾功能正常（肌酐<1.2 mg/dL）。
del(17p)与TP53突变在MM中的预后意义及共识更新要点
del(17p)是MM中公认的高危遗传学异常，在新诊断患者中的发生率约为10%，复发/难治性患者中比例显著升高（10%-60%）。携带该异常的患者常表现为侵袭性临床特征，诊断时多为晚期疾病，OS仅约3年；若在复发时出现，预后更差，PFS仅为5.4个月，OS为18.1个月。
然而，del(17p)对预后影响并非均一，其风险程度受多个因素调节。首先，克隆负荷（即携带异常的细胞比例）就要首要考虑。但不同研究对“阳性”阈值的定义差异大（从>1%到>60%），导致预后判断不一致。共识专家综合多项关键研究（如FORTE、CoMMpass、IFM/DFCI2009和GEM队列）的数据后发现，当del(17p)的肿瘤克隆比例（CCF）≥20%时，患者的PFS和OS显著缩短。因此，建议将FISH检测中del(17p)阳性阈值定为CCF≥20%（基于CD138阳性浆细胞分析），作为高危分层的硬性标准。其次，TP53基因失活是关键机制。约三分之一的del(17p)病例伴有剩余等位基因突变，形成双等位基因失活，此类患者预后最差，且独立于其他因素。Myeloma XI等研究证实，双等位基因失活显著缩短PFS和OS。CoMMpass和IFM等独立队列也验证了TP53突变本身对不良预后的独立预测价值。值得注意的是，即使没有TP53突变，孤立性del(17p)（CCF≥20%）仍具有显著的独立预后影响，提示单倍剂量不足（haploinsufficiency）也可能驱动疾病进展。这强调了在缺乏突变检测条件时，FISH检测del(17p)仍具重要临床价值。
综上，共识倡导结合FISH和NGS全面评估TP53通路，以精准识别高危患者，指导强化治疗或临床试验入组，推荐如下：孤立性del(17p)（CCF≥20%）具有独立预后价值，应纳入高危MM定义；TP53突变（通过NGS在CD138+细胞中检测）也应作为高危指标，因其独立预测不良结局。
t(4;14)、t(14;16)与t(14;20)在MM的预后意义及共识更新
t(4;14)、t(14;16)和t(14;20)是IgH易位相关的遗传学异常，在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）中的发生率分别为约10%、2.1%和2%。尽管传统上被视为高危因素，但最新证据表明，它们的预后影响高度依赖于是否合并其他高危染色体异常（HRCAs），并非独立的高危标志。
t(4;14) 虽被纳入R-ISS高危标准，但仅30%-40%患者表现为真正高危，多数预后接近中/标危。其风险显著受共存异常影响：与1q扩增（1q+）或del(1p32) 共存时，患者PFS和OS明显缩短。孤立性t(4;14)预后较好。
t(14;16) 与不良预后相关，但多不具独立性。其常与1q+（69.2%）、del(17p)（22.5%）或del(1p32)（20.7%）共存。孤立性t(14;16)极为罕见，且预后与非高危患者无异；当合并1q+或其他HRCAs时，才表现出显著不良影响。
t(14;20) 同样仅在合并1q+或del(1p32)时显示出最强的预后价值。
多项研究一致证实，这三种IgH易位在合并1q+或del(1p32)时，疾病更具侵袭性，复发时更易积累额外高危异常。
综上，共识建议：t(4;14)、t(14;16)和t(14;20)仅在与1q+或del(1p32)共存时，才应被定义为高危特征。这一“组合打击”模型取代了以往将其视为独立高危因素的做法，有助于更精准地识别真正需要强化干预的高危患者群体。
1q+与del(1p32)在MM中的预后意义及共识要点
在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）中，1q扩增（1q+）和del(1p32)较为常见，发生率分别为约35%和13.4%。最新证据表明，二者共存或合并其他异常才具有重要高危意义。
del(1p32) 虽未被传统分期纳入，但预后影响仅次于del(17p)。在更新的IFM队列（2010–2021年）中，del(1p32)患者中位PFS和OS分别为17个月和49个月，显著低于无此异常者（30个月和124个月），其中，双等位基因缺失（占20%）患者预后极差（PFS 9个月，OS 24个月），明显劣于单等位基因缺失者（PFS 19个月，OS 60个月）。MMRF/CoMMpass和HD6全基因组测序数据均证实双等位基因del(1p32)为高危特征。
1q+ 虽常见且整体与不良预后相关，但因发生率高、在标危患者中也普遍存在，难以单独作为高危标准。孤立性1q+对生存无显著负面影响，其预后价值高度依赖共存异常。1q获得（gain）与扩增（amp）的预后差异尚不明确。
1q+与del(1p32)的组合显著加重预后。无论是单等位基因del(1p32)合并1q+，还是双等位基因del(1p32)，均构成高危特征。
综上，共识建议将“1q+合并del(1p32)”（无论单/双等位基因，通过FAF1/CDKN2C缺失检测）定义为高危多发性骨髓瘤（HRMM）特征。目前因缺乏数据，未纳入克隆负荷（CCF）阈值。
传统预后因素与HRMM重新定义的共识要点
ISS和R-ISS等传统分期依赖b2M、白蛋白和肾功能等指标，虽实用但未能充分反映多发性骨髓瘤的生物学本质，且R2-ISS因数据局限（缺乏单抗治疗患者）适用性受限。因此，需基于现代治疗背景和生物学特征重新定义HRMM。
其中，β2微球蛋白的独立预后价值曾存争议，因其水平受肾功能和肿瘤负荷影响。然而，在排除肾功能不全（肌酐<1.2 mg/dL）的前提下，孤立性高β2微球蛋白（≥5.5 mg/dL）仍显著提示不良预后。CoMMpass和FORTE数据表明，此类患者生存结局与基因组学定义的高危患者相当。
综上，共识将 “β2微球蛋白 ≥ 5.5 mg/dL 且 肌酐 < 1.2 mg/dL” 纳入HRMM定义，作为反映高肿瘤负荷或潜在侵袭性生物学行为的独立高危因素。
但需要强调，β2微球蛋白和肾功能评估不可替代对MM患者进行详细的基因组学分析。该标准仅作为HRMM综合定义的一部分，旨在完善风险分层体系，提升识别真正高危患者的能力。
临床意义
• 挑战并优化了现有的风险评估体系：长期以来，R-ISS分期系统因其简便易行而被广泛采纳。然而，在新型靶向药物（如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单抗等）大幅提升整体疗效的背景下，R-ISS III期患者群体内部的异质性日益凸显。部分患者预后良好，而另一部分则迅速进展。本共识中明确指出，仅依赖血清学指标和简单的细胞遗传学标志物已不足以准确预测结局。这提示临床医生在评估患者时，必须超越传统分期，主动整合更深层次的分子遗传学信息，避免将所有R-ISS III期患者“一刀切”地视为同等高危，从而为实现精准治疗奠定基础。
• 强调了多维度、多参数综合评估的重要性：可以指导临床决策的精细化。共识中提到的TP53缺失/突变、1q21扩增等分子标志物，以及“双打击”模型，为识别真正的“超高危”患者提供了有力工具。也促使临床医生为这类患者制定更强化或更具创新性的治疗策略，如早期引入四联疗法、考虑自体干细胞移植后的维持治疗优化，甚至探索新药临床试验。反之，则可能避免过度治疗，减少不必要的毒性。
揭示了动态监测与克隆演化的临床价值：传统风险分层多基于诊断时的一次性检测，但骨髓瘤是一种不断进化的疾病。共识中提及的克隆演化概念提醒我们，患者的危险状态并非一成不变。通过在治疗过程中定期进行分子检测，可以捕捉到新出现的耐药克隆，及时发现早期复发迹象。这种动态风险评估使得干预时机前移成为可能，有望改善长期生存。
• 凸显了多学科协作和全面检测的必要性：要实现共识中倡导的综合风险评估，需要血液科医生、病理科医生、分子生物学专家和遗传学家的紧密合作。医疗机构也需具备开展FISH、NGS等高级分子检测的能力，并建立规范的检测流程和数据解读标准。
该共识希望通过整合多层次的生物学信息，实施动态风险评估，不仅能更准确地预测患者预后，更能据此制定个体化的治疗策略，优化资源分配，实现缩小不同风险群体间的生存差距目标，让更多骨髓瘤患者获得长期生存乃至治愈的希望。也标志着骨髓瘤的临床管理正迈向一个更加科学、精细和人性化的全新时代。
参考文献： Hervé Avet-Loiseau et al. International Myeloma Society/International Myeloma Working Group Consensus Recommendations on the Definition of High-Risk Multiple Myeloma. JCO 0, JCO-24-01893 DOI:10.1200/JCO-24-01893
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发表于 2025-10-18 20:48:01
