3 月份的时候我有找几位用过 CAR-T 的家人以问答的形式收集了一些他们的反馈，其中一个问题是：
“回过头看这趟治疗，你觉得现在的 CAR-T 最大的痛点在哪？除了价格，如果未来的新 CAR-T 还能再改进一点，你最渴望它解决什么问题？”
大家的回复多是先肯定 CAR-T 的优势，相比移植来说痛苦小，大部分患者都可承受，而且做完CAR-T后不用再频繁出入医院治疗，生活质量高。
但目前的痛点和期望基本都指向了一处：靶点太少。目前获批的CAR-T 产品都以 BCMA 靶点为主，希望将来能有更多靶点的免疫疗法供复发后使用，最渴望 CAR-T 的有效期可以更长久。
所以关注免疫治疗的家人对GPRC5D 应该都不陌生了，它是复发/难治性多发性骨髓瘤的潜在治疗靶点，也是除 BCMA 之外研究进展比较快的。今天这篇由武汉同济医院血液内科团队2025年发表在《Cancer Medicine》上的综述，系统总结了 GPRC5D 靶向治疗多发性骨髓瘤的研究进展，我们一起来学习了解下。
一 什么是 GPRC5D？
近年来，靶向BCMA的免疫疗法（包括双抗、CAR-T和ADC药物）取得了巨大成功。但问题是，狡猾的骨髓瘤细胞被BCMA靶向疗法长期追杀后，为了保命会把头顶上的“BCMA天线”拔掉或者藏起来，可识别的天线没了，BCMA 的靶向疗法也就无法做到精准打击。这就是为什么接受过BCMA靶向治疗的病友会耐药复发的原因之一，医学上叫作抗原逃逸。
对于已接受过BCMA类药物治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，更换治疗靶点可能是有效策略。目前，针对多发性骨髓瘤不同靶点的研究正在开展（包括 GPRC5D、FcRH5、CD138 等），今天我们要了解的GPRC5D呢，就是除 BCMA 之外长在骨髓瘤细胞头顶上的另一根“新天线”之一。
研究显示，GPRC5D 主要表达于骨髓瘤细胞，而正常免疫细胞（T 细胞、B 细胞、NK 细胞、粒细胞）几乎不表达或低表达 GPRC5D。值得注意的是，骨髓瘤患者 GPRC5D 表达水平升高与更差的总生存期相关，因此 GPRC5D 既是评估肿瘤负荷的潜在标志物，也是靶向治疗的可靠靶点。
之前接受过BCMA靶向治疗的骨髓瘤患者耐药是因为骨髓瘤细胞把自己表达的“BCMA天线”藏起来了，让以BCMA为靶点的药物无法继续开展精准打击。但“GPRC5D天线”往往还在，这时候使用以GPRC5D为靶点的药物，依然能精准打击骨髓瘤细胞。
临床试验已经明确证实，即便是那些已经接受过抗BCMA治疗失败的病友，换用GPRC5D靶向疗法后，依然能取得极高的缓解率。
所以，当用完现有的 BCMA CAR-T 或双抗复发时，以GPRC5D 为靶点的治疗就能作为一支全新力量杀入战场，继续打击狡猾的骨髓瘤细胞。
二 战力如何？
在研的GPRC5D疗法
目前针对 GPRC5D 的在研疗法主要分为三类：GPRC5D 双抗、GPRC5D CAR-T 和 GPRC5D CAR-NK 。
1.GPRC5D 双抗
• 塔奎妥单抗
塔奎妥单抗是GPRC5D×CD3 双特异性抗体，也是首个针对复发难治性骨髓瘤的 GPRC5D 靶点的双抗。在关键的临床试验（MonumenTAL 1）中，哪怕是前期用过很多药、多线复发的病友，它的总体缓解率（ORR）依然高达 73% 到 74% 。
在既往接受过 BCMA 靶向治疗的病友中，也仍具有持续稳定的疗效，总体缓解率（ORR）能达到 63%。常见不良反应包括 CRS、皮肤相关事件、味觉障碍，整体可控。如果跟达雷妥尤单抗联合使用，中位无进展生存期（PFS）能拉长到 19.4 个月，起效快且缓解深 。
• Forimtamig（RG6234）
Forimtamig（RG6234）是由罗氏开发的 2:1 结构的GPRC5D×CD3双特异抗体，什么叫 2:1 结构呢？专业表述是其中含有两个靶向GPRC5D的结构域，与 1:1 结构的双抗相比，2:1 结构的GPRC5D×CD3双抗无论是在激活 T 细胞还是在肿瘤杀伤中效果都更强劲。同时毒性反应也降低了不少，安全性相对较高。
太专业的我们就没必要深度琢磨了，就理解为它是一款升级版的双抗。早期临床数据显示，它的静脉输注总体缓解率达到了 71.4%。毒性与塔奎妥单抗类似，包括味觉障碍、口干、皮疹。
Forimtamig（RG6234）在复发难治性骨髓瘤中展现出安全性与有效性，但样本量有限、随访时间较短，仍需更多研究明确其治疗潜力与长期安全性。
• 其他在研药物
此外还有 LBL-034、BsAb5003、BR109 等新型双抗正在实验室和动物模型阶段展现出强大的潜力，未来也会陆续进入临床阶段。
2.GPRC5D CAR-T
CAR-T 在复发难治性骨髓瘤治疗中的疗效想必不用多说了，是一位战力超强的选手。
目前上市的 CAR-T 产品都是靶向 BCMA 的，还没有靶向 GPRC5D 的 CAR-T 产品上市，不过有多项临床试验正在开展。已经有相关临床前研究显示：GPRC5D CAR-T 在 BCMA 抗原逃逸复发模型中同样有效，证实了其用于复发难治性骨髓瘤（尤其是接受过 BCMA 靶向治疗后患者）的可行性。
• MCARH109
在一项一期临床试验中，17 位经历了多次复发的病友接受了 MCARH109 的回输，在这 17 位病友中，有将近一半（47%）是做过 BCMA CAR-T的。结果显示，它的总体缓解率（ORR）达到了 71%，有 6 位病友达到了完全缓解或更好的疗效， 8 位病友骨髓 MRD 阴性。副作用的话，15 例出现 CRS（1 例≥3 级），1 例出现 4 级 ICANS。
而且试验结果证实：无论以前有没有接受过抗 BCMA 的治疗，使用 MCARH109 的临床疗效并没有明显差异。这就给那些因为 BCMA 靶点失效而焦虑的家属多了些信心，换个靶点打，咱们照样能赢！
• OriCAR-017（POLARIS 试验）
在针对 10 位复发难治病友的试验中， OriCAR-017打出了 100% 的总缓解率，6 例达严格完全缓解（sCR），4 例达 VGPR。而且，在回输后的第 28 天，所有患者的 MRD 检测都是阴性，安全性也都可控。
• BMS-986393（CC-95266）
在包含 70 位病友的 1 期临床试验中，它的总体缓解率（ORR）达到了 86%。最关键的是，在 32 位以前做过 BCMA 靶向治疗并耐药的病友身上，它的缓解率依然高达 85%。
• 国内抗 GPRC5D CAR-T
咱们国内的临床团队同样非常给力。徐州医科大学附属医院血液科团队开展的一项 2 期临床试验中，33 位复发难治病友的总缓解率达到 91%。其中，有 9 位曾接受过 BCMA CAR-T 治疗失败的病友，全部达到了部分缓解（PR）或更好的疗效。
中国人民解放军联勤保障部队第920医院血液科团队开展的一项 1 期临床试验中，7 位病友中 3 位既往接受过 BCMA CAR-T，ORR 为 85.7%（3 例 CR 及以上、3 例 PR、1 例无应答）；6 例出现 CRS（均 1~2 级），无 ICANS 发生。
多项临床试验结果显示，GPRC5D CAR-T 对复发难治性骨髓瘤患者安全有效。无论患者既往是否接受过抗 BCMA 治疗（尤其是 BCMA CAR-T），均是潜在治疗选择。
同样是徐州医科大学附属医院血液科团队开展的 BCMA/GPRC5D 双靶点 CAR-T 临床试验显示，接受输注的21 位病友的总缓解率高达 86%，62% 达 CR 及以上，并且 81% 的病友实现了 MRD 阴性。10 个月 PFS 率为 67%。15 例出现 CRS（均 1~2 级），1 例出现 ICANS 。
双靶点 CAR-T 可更广泛地靶向肿瘤细胞，降低抗原逃逸风险，是单靶点治疗复发患者的潜在方向。但现有研究样本量小、随访短，仍需大样本、长随访的随机对照试验评估长期疗效。
3.GPRC5D CAR-NK
如果说 CAR-T 是改造患者自己的 T 细胞，那 CAR-NK 就是去改造咱们体内的自然杀伤（NK）细胞。与 CAR-T 相比，CAR-NK因移植物抗宿主病发生率低、毒性更低，被广泛应用于恶性肿瘤治疗。
比如正在研发的 FT555，在实验室模型中展现了强悍的肿瘤清扫能力，尤其是联合达雷妥尤单抗时，可增强其存续性，显著抑制肿瘤生长并延长生存期。此外，BCMA/GPRC5D 双靶点 CAR-NK 在动物实验中能有效地杀灭那些对 BCMA 已经耐药的骨髓瘤细胞，降低肿瘤复发率。
双靶点 CAR-NK 是复发难治性骨髓瘤（尤其是抗 BCMA 治疗失败）患者的潜在选择，有待进一步临床前研究与临床转化。
三 欲戴皇冠，必承其重： GPRC5D 靶向疗法的挑战
1.抗原逃逸
尽管 GPRC5D 靶向疗法疗效良好，但部分患者仍会复发。获得性耐药可能由抗原逃逸、肿瘤负荷、T 细胞耗竭等多因素介导，其中抗原逃逸是靶向治疗最常见的失败原因 —— 治疗后复发患者的 GPRC5D 表达通常降低或缺失。
应对策略包括：多种双特异性抗体联合使用；靶向多个肿瘤抗原的三特异性抗体、多靶点 CAR-T。
目前在研发的三抗有靶向 BCMA×GPRC5D×CD3的 JNJ-79635322 和 IBI3003。
2.特殊的“皮肤和指甲”副作用
GPRC5D靶向治疗虽然能有效杀伤骨髓瘤细胞，但因为也同时表达于硬角蛋白生成细胞（主要存在于指甲、毛发等皮肤最外层）中，所以它有自己特殊的副作用。
高达86%使用GPRC5D双抗（GPRC5D CAR-T 中也有观察到）的病友会出现脱皮、皮疹、指甲脱落或生长异常，以及嘴巴干、吃东西尝不出味道（味觉障碍）等问题。
这些问题虽然不致命但很影响生活质量，通常需要局部涂抹激素软膏或保湿剂来缓解。
3.感染
治疗后感染是免疫治疗的常见问题。虽然GPRC5D 双抗比BCMA药物感染率略低，但仍有约 51% 的病友会发生感染。联合达雷妥尤单抗和/或泊马度胺时，感染风险升高。治疗前低白蛋白血症、淋巴细胞减少是感染的重要危险因素 ，病原体以呼吸道病毒、肺炎链球菌等常见病原为主。
目前推荐的防控措施：治疗首月常规使用抗菌药物预防感染；静脉输注免疫球蛋白是双抗与 CAR-T 治疗期间的重要预防手段；高风险患者需预防疱疹病毒、肺孢子菌肺炎。
4.小脑功能障碍
极少数病友还会出现走路不稳、说话不清等小脑功能障碍的问题，
5.CRS 和 ICANS
和所有的免疫疗法一样，GPRC5D 治疗也会引起细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），好在临床上已经有很成熟的激素或托珠单抗等应对策略了 。
总结
抗原逃逸不可怕，靶点太少才更让人发愁。GPRC5D 的出现和研发进展，为那些对 BCMA 耐药的复发病友提供了一个潜力十足的新选择，有望让骨髓瘤的免疫治疗从“可选靶点有限”到逐步实现“接力治疗”。
丹娜
骨髓瘤之家 社群负责人 各位家人好，我是丹娜，骨髓瘤之家的社群管理员，也是一名骨髓瘤病友家属。
从 2020 年初刚确诊时的天塌了，到陪父亲熬过复发、做完 CAR-T，如今看着他重新找回高质量的生活，我深知这条路有多难，但跌宕起伏的过程中也深刻验证了：绝望从来不是终点，而是希望的起点。
从求助、自助到助人的这几年，我接触了超过 2000 个骨髓瘤家庭，帮大家梳理病情、整理病历、分享前沿资讯、推介诊疗路径。如果你或者家人刚确诊骨髓瘤感到迷茫，或者治疗中遇到了坎儿，可以扫码加我微信申请入群交流。咱们群里有很多中老年病友家属，打字慢没关系，加了微信后时间方便的话，咱们直接语音慢慢说。
因为自己淋过雨，所以想为更多人撑把伞。前面的路，咱们一起努力走好，大家一定都能长长久久的，让我们一起功能治愈！
长按识别二维码 添加我的微信申请进入病友群
撰稿、排版：雨泽 | 审核：丹娜
信息来源：
https://doi.org/10.1002/cam4.70764
声明：本文中涉及的信息仅供骨髓瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。
往期好文：
| 
发表于 
